作者：Vv

近年來，以PD-1/PD-L1為主的免疫檢查點抑制劑，在肺癌領(lǐng)域取得了巨大的成就，顯著改善了中晚期肺癌患者的客觀應(yīng)答率、無進(jìn)展生存期和總生存期。然而，許多肺癌患者即使聯(lián)合了化療，依然對ICI沒有反應(yīng)。此外，ICI通常治療費用昂貴，同時伴隨著許多未知的不良反應(yīng)風(fēng)險，因此，識別ICI的獲益人群至關(guān)重要。越來越多的臨床研究證實，某些生物標(biāo)志物可以預(yù)測免疫檢查點抑制劑的臨床反應(yīng)，今天，我們來一起盤點一下目前已知和前沿的免疫治療療效預(yù)測因子。

PD-L1表達(dá)

對于PD-L1表達(dá)，大家應(yīng)該并不陌生，它是通過腫瘤組織的免疫組化分析來評估的，不同的免疫檢查點抑制劑，使用的檢測抗體、臨界值是不同的。更令人驚喜的是，不同癌種或采用不同的聯(lián)合療法，可以忽略PD-L1表達(dá)的狀態(tài)。

K藥的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，大約有三分之一的晚期非小細(xì)胞肺癌患者PD-L1 TPS小于1%（陰性），28%至31%的患者PD-L1 TPS:1%-49%(低表達(dá))，10%-32%的患者PD-L1 TPS大于等于50%（高表達(dá)）。我們熟悉的K藥臨床試驗KEYNOTE-024是基于KEYNOTE-001和KEYNOTE-010，納入了PD-L1高表達(dá)（TPS>50%），臨床結(jié)果顯示高表達(dá)的患者接受K藥單獨治療的患者PFS、OS較化療組顯著改善。

然而，在早期的臨床研究中，也揭示了PD-L1低表達(dá)或陰性患者對ICI的反應(yīng)，因此，高PD-L1表達(dá)臨界值可能會排除一些可能從一線ICI單藥治療中獲益的患者。

于是，在接下來的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407臨床評估了K藥聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌中的療效，兩項研究都表明無論PD-L1表達(dá)狀態(tài)，接受K藥聯(lián)合化療的患者中觀察到了PFS、OS改善。另一項三期的IMpower150中聯(lián)合了化療和貝伐單抗，同樣在PD-L1陰性患者中觀察到了益處。

在CheckMate227中，研究結(jié)果顯示PD-1+CTLA-4的OS改善無關(guān)PD-L1表達(dá)。有趣的是，在PACIFIC試驗評估I藥用于III期非小細(xì)胞肺癌的鞏固治療時，PD-L1 TPS低于1%的患者分析顯示，I藥的加入不僅沒有OS改善，甚至有差于安慰劑的趨勢（也有可能與基線特征有關(guān)）。

由此可見，PD-L1可能是肺癌ICI反應(yīng)有用但不完美的預(yù)測因子，幾項試驗也表明，即使在PD-L1低表達(dá)或陰性患者中，單獨或聯(lián)合使用也有益處。PD-L1表達(dá)的預(yù)測價值，在聯(lián)合治療中，存在不確定性。同時，PD-L1表達(dá)由于腫瘤的異質(zhì)性存在不穩(wěn)定性，不同抗體和評分也導(dǎo)致結(jié)果常常不一致，例如SP142抗體檢測，其靈敏度較低。

TMB、bTMB

TMB，可以看作潛在新抗原數(shù)量的估計值，但它并不是T細(xì)胞靶點的直接計數(shù)，因此，它只能間接的反應(yīng)腫瘤患者的ICI響應(yīng)情況。

肺癌患者中長期吸煙的患者，由于長期暴露于煙草致癌物質(zhì)導(dǎo)致高水平的體細(xì)胞突變，其TMB相對較高。由于肺癌特異性肽MHC I類復(fù)合物水平較高，也使得肺癌相對于其它癌種具有更高的免疫原性和ICI響應(yīng)。

在以往的K藥和O藥的大量臨床研究中，已經(jīng)證實TMB是ICI有用的生物預(yù)測標(biāo)志物，腫瘤的TMB與基于血液的TMB（bTMB）之間存在相關(guān)性, 但其與PD-L1表達(dá)沒有關(guān)聯(lián)，同樣，TMB是單藥ICI治療較好的預(yù)測標(biāo)志物，當(dāng)采用聯(lián)合治療時（如聯(lián)合化療、CTLA-4），可能無法預(yù)測反應(yīng)。

DNA復(fù)制或修復(fù)基因的突變

DNA復(fù)制或修復(fù)基因的突變最常發(fā)生在胃腸道惡性腫瘤中，其體細(xì)胞和種系突變在非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌中也被發(fā)現(xiàn)，并且與ICI反應(yīng)的增加有關(guān)。

KEYNOTE-001試驗指出，一些高TMB的患者腫瘤存在DNA復(fù)制或修復(fù)基因POLD1、POLE、MSH2、DNA-PK和RAD17突變，更有趣的是，其中一個患者從不吸煙，卻有著隊列中最高的TMB，因此，吸煙雖然與高TMB相關(guān)，但它并不是高TMB的唯一相關(guān)因素，肺癌DNA修復(fù)或復(fù)制基因突變與TMB、ICI反應(yīng)的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。

驅(qū)動基因突變

以往的臨床研究表明，最常見的驅(qū)動基因突變與較差的ICI臨床反應(yīng)相關(guān)，有時候甚至比化療效果更差，典型的基因突變有“EGFR”、“ALK”，一方面是ICI可能對腫瘤遺傳改變的患者不太有效，另一方面，這兩個突變的患者多屬于TMB低、無吸煙史的人群，他們的腫瘤原性較低。

但這種情況可能通過聯(lián)合療法發(fā)生改變，例如著名的Impower150，它評估了T藥聯(lián)合化療和貝伐單抗在EGFR突變患者中的臨床益處，其中貝伐單抗，克服了EGFR突變特定的耐藥機(jī)制。

另一個被廣泛關(guān)注的是STK11突變，一直以來也頗受爭議，它似乎對ICI更具有抗性，該突變類型與低水平的CD3、CD8浸潤相關(guān)，與STK11野生型相比，其免疫治療的臨床結(jié)果似乎與PD-L1、TPS、TMB無關(guān)，顯示出較差的ORR和PFS。最近的一項研究表明，STK11不僅僅是免疫治療單一的預(yù)測生物標(biāo)記物，它可能有更多的預(yù)后作用，其與較差的抗腫瘤治療效果和預(yù)后相關(guān)。

TLI

TME中免疫細(xì)胞群的類型和密度也可以作為肺癌患者對ICI反應(yīng)的預(yù)后標(biāo)志物和預(yù)測因子，它可能是目前發(fā)現(xiàn)的ICI最強(qiáng)預(yù)測因子。

LACE-Bio-II 研究結(jié)果顯示，無論組織學(xué)類型或患者是否聯(lián)合輔助化療，腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤（TLI）的強(qiáng)度，都與腫瘤患者的OS和PFS高度相關(guān)，同時，大型薈萃分析中顯示，TLI是轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌中ICI反應(yīng)預(yù)測因子，與其它免疫細(xì)胞群相比，CD8+T細(xì)胞腫瘤密度是對ICI反應(yīng)的最強(qiáng)預(yù)測因子。

Teff細(xì)胞的活化 

在一項atezolizumab對比多西他賽的三期試驗中，研究者意外的發(fā)現(xiàn)，Teff細(xì)胞的活化也可以預(yù)測ICI的反應(yīng)，更有趣的是，該試驗評估了效應(yīng)T細(xì)胞用于atezolizumab比PD-L1似乎更有效。

外周血中活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞

最新研究，外周血中活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞與新輔助atezolizumab治療后的病理反應(yīng)相關(guān)，另一項NSCLC的Ⅱ期研究觀察到ipilimumab新輔助治療對CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞均有明顯的CD28依賴性激活作用

ctDNA

循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）可能來自壞死或凋亡的腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞分泌的外排體等，對ctDNA動態(tài)監(jiān)測可以準(zhǔn)確判定免疫治療的療效，并幫助鑒別假性進(jìn)展。

CheckMate-159研究顯示ctDNA清除可能是新輔助免疫治療效果預(yù)測和監(jiān)測復(fù)發(fā)的潛在預(yù)測因子 ,但臨床ctDNA標(biāo)準(zhǔn)化的限制因素較多，如收集管類型、抗凝劑、采血過程、樣本儲存條件、離心速度等。

微生物組

患者的微生物組可能成為ICI反應(yīng)的一個有價值的預(yù)測因子，在CheckMate078和870臨床中，患者糞便的樣本分析表明，微生物組的多樣性與患者的PFS改善呈正相關(guān)，腸道微生物中特定的細(xì)菌存在，可促局部和全身腫瘤免疫監(jiān)測，提高ICI的治療效果。