在出現(xiàn)亞急性或急性腦病癥狀之前或同時發(fā)生的感染，提示免疫介導的過程可能影響到腦部。通常用于描述這些免疫因素的術(shù)語含義不同，包括：（1）自身免疫，是指獲得性免疫過程，涉及自身反應性T或B淋巴細胞，或靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的自身抗體；（2）自身抗體相關(guān)或介導，是指自身抗體的存在可能是CNS疾病的病因或促發(fā)因素；（3）免疫介導，為廣泛非特異性術(shù)語，疑似涉及免疫系統(tǒng)，但確切的免疫發(fā)病機制不明；（4）固有免疫激活，是指與CNS功能紊亂相關(guān)的外周或中樞內(nèi)在免疫系統(tǒng)激活，但缺乏相應明確的生物學標志物，與獲得性自身免疫可能常同時存在。

Dale等將感染/免疫起源、具有局灶性神經(jīng)功能缺陷的兒童獲得性腦病分為以下亞組：（1）感染性腦炎，如單純皰疹病毒和腸道病毒腦炎等，可伴有繼發(fā)性炎癥甚至自身免疫機制；（2）感染相關(guān)性腦病，如臨床-影像綜合征，包括急性壞死性腦病（ANE）、伴胼胝體壓部可逆性病變的輕度腦炎/腦?。∕ERS）、熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征（FIRES）、急性腦病伴雙相癲癇發(fā)作和后期彌散性低信號（AESD）等，一般無炎性細胞浸潤，最有可能為遺傳易感性、CNS細胞因子風暴相關(guān)的細胞毒性損傷所致；（3）自身免疫性腦炎；（4）自身免疫性脫髓鞘或星形細胞?。唬?）自身免疫性運動性疾病，如眼陣攣-肌陣攣-共濟失調(diào)綜合征、Sydenham舞蹈病等；（6）感染相關(guān)性復發(fā)緩解CNS綜合征，如與鏈球菌感染相關(guān)的兒童自身免疫性神經(jīng)精神?。≒ANDAS）、兒童急性神經(jīng)精神綜合征（PANS）等。

在獲得性自身免疫性CNS疾病患兒中發(fā)現(xiàn)的致病性自身抗體，促進了兒童腦炎和其他獲得性神經(jīng)功能缺陷的診斷和治療，拓寬了兒科神經(jīng)病學的視野。但大量疑似免疫介導的CNS患兒并未監(jiān)測到自身抗體，其診斷和治療仍面臨挑戰(zhàn)?，F(xiàn)就近年來自身抗體介導的和血清學陰性的兒童自身免疫性腦炎的研究進展闡述如下。

1.1 伴神經(jīng)元表面抗原抗體的兒童自身免疫性腦炎

1.1.1 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎  抗NMDAR腦炎可能是最常見的已知抗體介導的自身免疫性腦炎，目前已被國內(nèi)外廣泛認識和報道。抗NMDAR腦炎典型的臨床表現(xiàn)為精神錯亂、煩躁、運動障礙、睡眠障礙、緘默不語、癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)功能紊亂和腦病等。有報道約40％的抗NMDAR腦炎患者為18歲以下。截至2016年，兒童和青少年抗NMDAR腦炎已報道400余例，最小年齡為8個月。女性稍多于男性。部分患兒有前驅(qū)感染病史，某些患兒起病前有直接病毒性腦炎的證據(jù)，如單純皰疹病毒性腦炎等。相對于成人多見的精神癥狀，兒童抗NMDAR腦炎更可能表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如異常運動（過度運動、運動困難、舞蹈手足徐動癥、震顫和肌張力障礙等）和/或癲癇發(fā)作。常見口面部運動障礙，如半側(cè)重復性扮鬼臉、咀嚼或咬牙等動作。年幼患兒可有發(fā)育倒退、易發(fā)脾氣和注意力不集中等。約40％的青春期前兒童和50％的青少年出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，如體溫高、心動過速、高血壓、尿失禁、中樞性低通氣和心律失常等。盡管起病年齡對臨床表現(xiàn)有影響，大多數(shù)抗NMDAR患者最終發(fā)展為包含各種神經(jīng)系統(tǒng)和精神癥狀的相似綜合征。兒童患者罕見卵巢畸胎瘤，睪丸畸胎瘤未見報道。

NMDAR抗體檢測在腦脊液（CSF）中較血中更靈敏和具有特異性，提示其鞘內(nèi)有生成。不足一半的抗NMDAR腦炎患兒中，頭顱磁共振成像（MRI）顯示異常，表現(xiàn)為皮質(zhì)和/或皮質(zhì)下、基底核和幕下T2高信號，伴或不伴短暫性腦膜強化，但缺乏特異性。個別患兒出現(xiàn)以脫髓鞘為主要表現(xiàn)的改變，某些影像學特征與視神經(jīng)脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎和多發(fā)性硬化中所見相似。影像學異常的程度和部位似乎與臨床經(jīng)過并無可靠的對應關(guān)系。有報道盡管81％的抗NMDAR腦炎患者在2年的隨訪中預后良好，但該病是一種潛在的嚴重疾患，病死率為5％。

1.1.2 髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體相關(guān)性脫髓鞘  Dale等將這類疾病也歸于常見的兒童自身免疫性腦炎。近年來，MOG抗體介導的特發(fā)性炎性脫髓鞘疾?。╥diopathic inflammatory demyelinating disease，IIDDs）報道增多。MOG抗原是一種僅表達于CNS髓鞘少突膠質(zhì)細胞表面的抗原，MOG抗體介導的IIDDs可表現(xiàn)為水通道蛋白4（AQP4）抗體陰性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、復發(fā)性視神經(jīng)炎、雙側(cè)視神經(jīng)炎和急性橫貫性脊髓炎等。MOG抗體見于約50％的ADEM患兒，也常見于兒童非多發(fā)性硬化性視神經(jīng)炎和脊髓炎（即NMOSD）。在兒童患者中，MOG抗體陽性主要臨床表型為ADEM和復發(fā)性視神經(jīng)炎，尤其與ADEM緩解后出現(xiàn)的復發(fā)性視神經(jīng)炎相關(guān)。MOG-IgG陽性的患兒，在4-8歲主要表現(xiàn)為腦病，出現(xiàn)意識水平下降或精神行為異常；而在13-18歲更多見視神經(jīng)炎，個別患兒表現(xiàn)為癲癇。MOG抗體檢測在血中更敏感，但一般推薦同時檢測CSF和血清標本。MOG-IgG滴度水平可隨時間下降，與病情緩解相關(guān)，如MOG抗體持續(xù)存在或滴度升高提示脫髓鞘事件更易反復發(fā)作。盡管MOG抗體可與病程的復發(fā)相關(guān)，但患者常表現(xiàn)為顯著的非多發(fā)性硬化表型，如復發(fā)性視神經(jīng)炎、NMOSD或復發(fā)性ADEM。鞘內(nèi)寡克隆帶不常見，人類白細胞抗原（HLA）DRB1*1501無過表達現(xiàn)象，與多發(fā)性硬化不同。而且在疾病的急性階段，患者可有系統(tǒng)性炎性反應的證據(jù)（如紅細胞沉降率升高）。MOG抗體相關(guān)性疾病較AQP4抗體相關(guān)性NMOSD破壞性較小，但致殘率依然存在，尤其是合并脊髓炎或嚴重的急性發(fā)作時，且部分視神經(jīng)炎患者進展為視神經(jīng)纖維萎縮。

1.1.3 抗γ氨基丁酸A型（GABA-A）受體腦炎  抗GABA-A受體腦炎是一種多灶性腦炎，其臨床表現(xiàn)與抗NMDAR腦炎相似或表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)。有報道顯示，在2-17歲起病的少數(shù)患兒血清和CSF中發(fā)現(xiàn)抗GABA-A受體的自身抗體。這些患者的臨床表現(xiàn)包括癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)，認知/記憶改變和運動異常，頭顱MRI顯示多灶性、皮質(zhì)和/或皮質(zhì)下遍及CNS的T2/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（FLAIR）高信號，腦電圖（EEG）示廣泛性慢化和/或癲癇樣放電，對免疫調(diào)節(jié)的治療反應尚未確定，但絕大多數(shù)報道病例恢復良好。

1.1.4 抗甘氨酸受體（glycine receptor，GlyR）腦炎  抗GlyR腦炎僅在少數(shù)兒童病例中檢測到甘氨酸受體α1亞單位抗體，具有這種抗體的患者的典型臨床表現(xiàn)為僵人綜合征（stiff person syndrome）、進行性腦脊髓炎伴僵直和肌陣攣（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM），也可為邊緣系統(tǒng)腦炎或癲癇性腦病，還有報道1例抗GlyR抗體相關(guān)的ADEM患兒伴視神經(jīng)炎?？笹lyR腦炎患者罕見腫瘤。在某些病例中抗GlyR自身抗體和谷氨酸脫羧酶抗體同時存在。

1.1.5 抗多巴胺-2受體（Dopamine-2receptor，D2R）腦炎  17例兒童（中位數(shù)年齡5.5歲）基底核腦炎（basal ganglia encephalitis）患者中，12例發(fā)現(xiàn)可能致病的抗D2R抗體，臨床表現(xiàn)為昏睡、精神癥狀和異常運動（肌張力障礙、震顫麻痹、舞蹈癥或共濟失調(diào)）。半數(shù)D2R抗體陽性患者MRI顯示T2/FLAIR基底核區(qū)高信號，EEG一般正常。由于D2R抗體在少數(shù)Tourette綜合征和Sydenham舞蹈癥患者中也有發(fā)現(xiàn)，而在其他基底核腦炎中沒有文獻報道，因此其意義和致病性尚有爭議。

1.1.6 電壓門控鉀通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）復合體腦炎  VGKC與輔助蛋白，如富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1）和接觸蛋白相關(guān)樣蛋白2（contactin associated protein-like2，Caspr2）等緊密結(jié)合，大多數(shù)已報道的VGKC復合體自身抗體似乎是針對這些蛋白成分中某一個，而非鉀通道本身。目前，在臨床上已經(jīng)不用放射免疫分析檢測VGKC，而用基于細胞的分析檢查LGI1和Caspr2。該復合體抗體引起的自身免疫性腦炎在兒童中還未得到明確界定，盡管一些病例報道提示其臨床表現(xiàn)各種各樣，多數(shù)為亞急性認知和記憶下降，藥物難治性癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)，精神癥狀等，其他可有發(fā)育倒退、運動障礙和構(gòu)音障礙等。

1.1.7 抗GABA-B受體腦炎  在少數(shù)青少年女性中有報道，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神癥狀和記憶改變，對免疫治療有反應，預后良好。

1.1.8 抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）腦炎  Gleichman等報道2例兒童抗AMPAR腦炎，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作/癲癇持續(xù)狀態(tài)、行為改變和記憶喪失，但未說明腫瘤相關(guān)和預后。

1.1.9 Ophelia綜合征  該臨床綜合征最初在一個15歲女性中描述，是一種非常罕見的自身免疫性腦炎類型，與潛在的霍奇金淋巴瘤有關(guān)，其臨床特征為進行性記憶喪失、抑郁、幻覺和行為怪異。近來在Ophelia病例中，發(fā)現(xiàn)一種針對代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）的可能致病性自身抗體，該抗體富表達于海馬。免疫治療和潛在淋巴瘤的適當治療可使其完全恢復。

1.2 伴神經(jīng)細胞內(nèi)抗原自身抗體的兒童自身免疫性腦炎

1.2.1 抗Hu腦炎  抗Hu抗體即抗神經(jīng)元細胞核抗體1型（ANNA-1），在兒童最常見于神經(jīng)母細胞瘤。然而，在無相關(guān)惡性腫瘤的邊緣系統(tǒng)腦炎患者中也有報道，其典型表現(xiàn)為行為改變、記憶喪失和癲癇發(fā)作。抗Hu腦炎在兒童中罕見，腫瘤相關(guān)亦為例外。不同于神經(jīng)元表面抗原相關(guān)性腦炎表現(xiàn)的抗體/補體介導的免疫反應，細胞內(nèi)抗原相關(guān)性腦炎可能主要與T淋巴細胞介導的神經(jīng)細胞毒性有關(guān)。抗Hu腦炎對免疫治療反應不佳，大多數(shù)兒童和青少年常有難治性癲癇和認知損傷。

1.2.2 抗Ma2腦炎  Ma2，也稱為Ta，是一種神經(jīng)元細胞內(nèi)的蛋白。兒童中僅有少數(shù)抗Ma2腦炎報道，臨床表現(xiàn)為亞急性起病的局灶性發(fā)作、行為改變、語言紊亂和肌張力障礙，無腫瘤。影像學表現(xiàn)各種各樣，但無特異性。臨床預后差，多有難治性癲癇發(fā)作。

1.2.3 抗谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）相關(guān)性腦炎  抗GAD抗體可見于僵人綜合征、小腦共濟失調(diào)、自身免疫性癲癇和邊緣系統(tǒng)腦炎等，而且常與其他致病性自身抗體，如抗GABA-B等共存，因此其潛在的致病性作用尚不明確。有報道發(fā)現(xiàn)，伴CSF中高滴度GAD抗體、年齡在2-17歲的患者，表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，認知和記憶下降，進行性發(fā)育遲緩和精神癥狀。50％的病例CSF出現(xiàn)寡克隆帶，其他CSF檢查可正常。頭顱MRI和EEG可顯示起源于顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的異常。免疫治療的結(jié)果預后不同，數(shù)例患兒有持續(xù)性記憶損傷和癲癇發(fā)作。

Dale等認為兒童中比較常見的自身抗體相關(guān)性腦炎綜合征，包括抗NMDAR腦炎、抗MOG抗體相關(guān)性脫髓鞘、抗GABA-A受體腦炎、抗GlyR腦炎、基底核腦炎和抗GAD腦炎等。另外，近年來發(fā)現(xiàn)一些雙抗體陽性“重疊”綜合征，如抗NMDAR腦炎伴脫髓鞘病變（抗NMDAR抗體和抗MOG或AQP4抗體雙陽性），某些自身免疫性腦炎綜合征為抗GAD抗體和GABA-A受體或GlyR抗體雙陽性等。

雖然自身抗體生物標志物促進了自身免疫性腦炎的診斷，但大多數(shù)兒童疑似免疫介導的CNS疾病未檢測到自身抗體，很多疑似自身免疫性腦炎患者的血清學檢測為陰性。在首次血清學檢查中，僅44％的疑似自身免疫性腦炎患者有自身抗體陽性，而且由于這些陽性自身抗體中部分是VGKC復合物抗體，因此該比例可能被過分擴大。

目前，抗NMDAR腦炎作為兒童自身免疫性腦炎中的常見類型，有些因為條件所限不能檢測抗NMDAR或者檢測結(jié)果不準確，出現(xiàn)假陰性等延誤診斷治療，有些因為檢測結(jié)果出現(xiàn)假陽性或僅有血清檢測抗體陽性等擴大疑似診斷導致激素、丙種球蛋白濫用。研究表明，急性或亞急性起病的運動障礙、精神錯亂和躁動不安，提示兒童抗NMDAR腦炎的診斷。近期的專家共識認為，以上癥狀和其他抗NMDAR腦炎的臨床特征構(gòu)成“疑似抗NMDAR腦炎”的診斷標準，以便在等待自身抗體檢測結(jié)果時即開始進行一線免疫治療。大多數(shù)抗NMDAR腦炎患兒有多個癥狀。Titulaer等報道的577例抗NMDAR腦炎中，僅有1％的患者在起病1個月內(nèi)為單一癥狀。因此，除非伴有其他癥狀，如癲癇發(fā)作等，抗NMDAR腦炎不可能發(fā)生于精神疾病患者。兒童自身免疫性腦炎的診斷，必須排除CNS感染、毒物/藥物攝入、先天性代謝異常、原發(fā)性精神疾病、CNS血管炎或腫瘤性疾病等，以避免誤診和濫用免疫制劑。

Graus等首次提出“血清學陰性但疑似自身免疫性腦炎”的共識性定義，認為當滿足以下所有4項標準時可以診斷：（1）工作記憶缺陷（短期失憶或健忘）、精神狀態(tài)改變或精神癥狀，快速進展（短于3個月）。（2）排除定義明確的自身免疫性腦炎綜合征（如典型的邊緣系統(tǒng)腦炎、急性播散性腦脊髓炎、Bickerstaff腦干腦炎）。（3）血清和CSF中未檢測到特征性自身抗體，但至少具備下列3項中的2項：①MRI異常提示自身免疫性腦炎的異常表現(xiàn)；②CSF細胞數(shù)增多，CSF特異性寡克隆帶或腦脊液IgG指數(shù)升高，或二者均有；③腦組織活檢顯示炎癥性浸潤，且排除腫瘤等其他疾病。（4）排除其他可能的病因。然而，對于兒童而言，這些標準可能需要修訂。許多疑似自身免疫性腦炎的患兒，頭顱MRI陰性，常規(guī)CSF檢查正常，并不符合目前的標準；而且，這些“血清學陰性的自身免疫性腦炎”綜合征不僅見于既往正常的兒童，也見于自閉癥譜系障礙或唐氏綜合征患兒。推測許多這些患兒的發(fā)病免疫機制不是自身抗體相關(guān)性，而是通過細胞免疫或CNS固有免疫過程起作用，因此需要更詳細的CSF分析和分子學技術(shù)用于檢查這些患兒的免疫系統(tǒng)。

總之，人們對神經(jīng)元自身抗體的認識改變了兒童神經(jīng)病學的臨床實踐，賦予臨床醫(yī)師更多對于患有炎癥性腦病的患兒使用免疫抑制劑治療的證據(jù)。但目前大量疑似免疫性腦炎或腦病的患者，仍因為缺乏明確的診斷性生物標志物而保持著“血清學陰性”以及“尚無定論”的狀態(tài)，同時缺乏隨機對照臨床試驗來指導治療。