在了解PD-1/PD-L1抑制劑如何發(fā)揮作用之前，我們先來(lái)了解一些基本的知識(shí)。

人的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，免疫系統(tǒng)充當(dāng)著人體的護(hù)衛(wèi)軍隊(duì)，保護(hù)自身不會(huì)受到各種細(xì)菌病毒的侵害。在人體的免疫系統(tǒng)之中，T細(xì)胞充當(dāng)著巡邏兵的任務(wù)：發(fā)現(xiàn)對(duì)人體有害的細(xì)胞、細(xì)菌或者病毒，并消滅他們。

T細(xì)胞又是能如何區(qū)分開(kāi)正常細(xì)胞和有害細(xì)胞的呢？

這是因?yàn)榧?xì)胞表面有許多凸起的蛋白質(zhì)，不同種類的細(xì)胞其表面蛋白質(zhì)的種類和數(shù)量都是不一樣的，這就使得不同細(xì)胞之間有了區(qū)分和差別。T細(xì)胞就是靠著這些細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)去鑒別細(xì)胞。

癌細(xì)胞的表面有特殊的蛋白質(zhì)（受體），在正常情況下，T細(xì)胞鑒別到癌細(xì)胞后使癌細(xì)胞自動(dòng)裂解，維持人體的平衡。但是聰明的癌細(xì)胞想到了另一種“自救的”方法：癌細(xì)胞表面產(chǎn)生一種特殊的蛋白質(zhì)，和T細(xì)胞結(jié)合，令T細(xì)胞產(chǎn)生“錯(cuò)覺(jué)”，認(rèn)為癌細(xì)胞是“無(wú)害的”，同時(shí)使得T細(xì)胞的活性降低，癌細(xì)胞獲得自救。這種特殊的蛋白質(zhì)就是PD-L1，這也解釋了為什么癌癥患者比正常人抵抗力差。

如圖所示，癌細(xì)胞表面的PD-L1和T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡瓦解、抑制T細(xì)胞的增殖。

基于這種原理，科學(xué)家們發(fā)明了PD-1/PD-L1免疫抑制劑。抑制劑會(huì)在T細(xì)胞與癌細(xì)胞結(jié)合之前，和細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)相互結(jié)合。

如圖所示：PD-1抑制劑和T細(xì)胞表面的PD-1相結(jié)合，PD-L1抑制劑和癌細(xì)胞表面的PD-L1相結(jié)合。這樣，癌細(xì)胞就不能向T細(xì)胞傳遞信號(hào)，T細(xì)胞會(huì)正常識(shí)別癌細(xì)胞，并消滅它。

簡(jiǎn)單通俗的給大家做個(gè)總結(jié)：抑制劑就是調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)功能，抗擊癌細(xì)胞，而不是通過(guò)外來(lái)藥物作用殺死癌細(xì)胞。所以，抑制劑，不僅會(huì)抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，同時(shí)也會(huì)增強(qiáng)自身免疫力。

截至目前，已經(jīng)有三種針對(duì)PD-1的藥物，三種針對(duì)PD-L1的藥物通過(guò)FDA的批準(zhǔn)，在美國(guó)以及其它國(guó)家上市了。

針對(duì)PD-1靶點(diǎn)的藥物分別是由百時(shí)美施貴寶（BMS）公司研發(fā)的Nivolumab，商品名Opdivo（O藥），和由默沙東公司研發(fā)的Pembrolizumab，商品名為Keytruda（K藥），以及9月29日FDA批準(zhǔn)的賽諾菲集團(tuán)(Sanofi SA)和美國(guó)再生元制藥公司(Regeneron)合作研發(fā)的治療皮膚癌的藥物cemiplimab，商品名Libtayo。

針對(duì)PD-L1靶點(diǎn)的藥物目前有羅氏公司的Atezolizumab，商品名為Tecentriq（T藥）。德國(guó)默克公司與輝瑞共同研發(fā)的PD-L1抗體Avelumab，商品名為Bavencio（B藥）。阿斯利康旗下的PD-L1抗體藥物Durvalumab，商品名為Imfinzi（I藥）。 

六種抗癌藥的適應(yīng)癥見(jiàn)下表：

PD-1不是神藥，也不是萬(wàn)能的，能否成為適合使用PD-1/PD-L1抑制劑的“幸運(yùn)兒”，需要通過(guò)療效預(yù)測(cè)。以下是目前預(yù)測(cè)PD-1抗體療效的三大常規(guī)生物標(biāo)志物（Biomarkers）。

PD-L1的檢測(cè)是基于細(xì)胞蛋白水平的檢測(cè)，因此臨床試驗(yàn)中以免疫組化方法為主。用病理切片，做免疫組化，看病理組織中PD-L1的表達(dá)率。肺腺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部腫瘤等患者建議測(cè)這個(gè)指標(biāo)。根據(jù)非小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，如果腫瘤組織以及腫瘤周圍組織的PD-L1表達(dá)率＞1%，使用PD-1抗體的療效就會(huì)明顯增加，如果PD-L1的表達(dá)率超過(guò)50%，預(yù)示PD-1抗體的療效會(huì)很顯著。PD-L1表達(dá)率越高，有效率越高。

目前研究發(fā)現(xiàn)，這項(xiàng)指標(biāo)似乎更適用于消化道惡性腫瘤對(duì)PD-1抗體療效的評(píng)估。對(duì)于該指標(biāo)，目前的研究共識(shí)認(rèn)為，如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài)，即MSI-H，使用PD-1抗體的有效率會(huì)明顯高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)（MSS）

拿病理切片（也可以拿外周血代替），做腫瘤突變基因檢測(cè)，如果腫瘤組織中突變的基因多，激活我們身體免疫系統(tǒng)的可能性就高，從免疫治療中獲益的概率就會(huì)大。所以，TMB高突變也是預(yù)測(cè)使用PD-1抗體有效性的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物指標(biāo)。目前關(guān)于腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的標(biāo)準(zhǔn)還有爭(zhēng)議，不同的檢測(cè)方法也沒(méi)有確定。但如果最終獲得批準(zhǔn)，肯定又能幫助到一些患者。

除了通過(guò)上述指標(biāo)，把對(duì)PD-1抑制劑敏感的人群挑選出來(lái)。另外一個(gè)解決問(wèn)題的思路，是通過(guò)聯(lián)合治療，把原來(lái)不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個(gè)：

1.聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物

PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤。在腎癌、TMB高的非小細(xì)胞肺癌中三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。

2.聯(lián)合化療

PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療。類似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。

3. 聯(lián)合放療

PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù)?；仡櫺匝芯可踔撂崾荆暖熉?lián)合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數(shù)倍。

4.聯(lián)合靶向藥

PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂(lè)伐替尼、卡博替尼等），已有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。但聯(lián)合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當(dāng)心，可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。

5.聯(lián)合溶瘤病毒

PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發(fā)中。

6.聯(lián)合個(gè)性化腫瘤疫苗

基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen），可以設(shè)計(jì)和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類私人訂制、個(gè)性化腫瘤疫苗，已經(jīng)有初步的成功經(jīng)驗(yàn)，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。

7.聯(lián)合特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療

PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數(shù)據(jù)。

PD-1對(duì)某些腫瘤的有效率不高，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。今天來(lái)總結(jié)一下哪些人不適合PD-1/PD-L1抑制劑，讓大家少走一些彎路。

對(duì)于EGFR/ALK敏感基因突變的肺癌患者，首選的治療方案是靶向治療，比如易瑞沙/特羅凱/9291或克唑替尼/塞瑞替尼等。然而還是有不少人會(huì)選擇PD-1聯(lián)合靶向藥使用，這就加大了副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

ALK融合患者：不建議克唑替尼聯(lián)合PD-1使用，一份最近發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，13位患者，5人發(fā)生嚴(yán)重副作用，2人死亡。

EGFR突變患者：不建議EGFR抑制劑聯(lián)合PD-1，間質(zhì)性肺炎/免疫性肺炎提高5倍。

MDM2高倍擴(kuò)增（大于7倍）的患者使用PD-1會(huì)有腫瘤快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。這類患者采用聯(lián)合方案，如化療聯(lián)合PD-1抗體，靶向藥物聯(lián)合PD-1抗體，可以降低快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)提示：MSI-H/dMMR的結(jié)直腸癌患者可直接使用PD-1抑制劑治療，有效率超過(guò)40%，POLE基因突變的結(jié)直腸癌/胃癌患者也可以考慮PD-1抑制劑治療，可能有臨床獲益。

其余結(jié)腸癌患者使用PD-1/PD-L1治療的臨床數(shù)據(jù)并不好。2015年ASCO年會(huì)公布的臨床數(shù)據(jù)：MSI-H結(jié)腸癌患者使用PD-1治療的有效率高達(dá)62%，而非MSI-H患者的有效率是0。

國(guó)內(nèi)曾經(jīng)有幾位肝移植的患者嘗試過(guò)PD-1抗體治療，結(jié)果幾乎都發(fā)生了排斥反應(yīng)。不僅是肝移植的患者，任何可能發(fā)生免疫排斥反應(yīng)的器官移植患者都該非常謹(jǐn)慎或者說(shuō)最好不要使用PD-1抗體。

根據(jù)目前已經(jīng)有的臨床數(shù)據(jù)，Keytruda聯(lián)合療法針對(duì)骨髓瘤患者的副作用太大了，Keytruda對(duì)患者毫無(wú)收益，所以干脆FDA叫停Keytruda針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的兩個(gè)大型三期臨床試驗(yàn)Keynote-183和Keynote-185。

所以，對(duì)于骨髓瘤患者，無(wú)論是PD-1單獨(dú)使用還是聯(lián)合其它藥物，都看不到明顯的療效。

與皮膚黑色素瘤相比，葡萄膜黑色素瘤有著特殊的分子病理特征和臨床特征，包括低突變頻率、罕見(jiàn)BRAFV600突變和NRAS突變，容易肝轉(zhuǎn)移。低突變頻率可能是導(dǎo)致PD-1抗體無(wú)效的原因。

2016年ASCO年會(huì)公布了一組針對(duì)葡萄膜黑色素瘤的回顧性研究：58位葡萄膜黑色素瘤患者接受PD-1抗體Keytruda或者PD-L1抗體治療，只有2位患者腫瘤縮小30%，有效率3%；4位患者腫瘤維持六個(gè)月不長(zhǎng)大，病情穩(wěn)定的比例7%。

抑制劑總體副作用遠(yuǎn)小于化療。但是，選擇PD-1抑制劑治療時(shí)，也要時(shí)刻牢記風(fēng)險(xiǎn)，最好在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生的指導(dǎo)和監(jiān)督下完成。