攻破癌癥最難堡壘: 努力了40年, KRAS突變終于有了突破！

板橋胡同37號 2019-09-27

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元代戲曲家關(guān)漢卿的這句名言，可謂家喻戶曉：“我是個蒸不爛、煮不熟、捶不匾、炒不爆、響珰珰一粒銅豌豆”。

在腫瘤治療領(lǐng)域，也有一位具有“銅豌豆”精神的著名選手：KRAS基因。

40年前，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了KRAS基因突變可能和癌癥發(fā)生有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計，大約22%的癌癥患者都有KRAS突變，尤其是胰腺癌（68%）、膽管癌（27%）和肺癌（17%）……

所以，如果有藥物抑制KRAS突變，就能治療讓這些患者。

曾經(jīng)，很多藥物都嘗試過去攻克KRAS這個堡壘，司美替尼、曲美替尼、卡比替尼、?，斘髁帧渴×?。

因此，很多人認(rèn)為：KRAS基因沒有成藥性，根本沒有藥物可以降服它，是undruggable的靶點。這跟KRAS蛋白的結(jié)構(gòu)有關(guān)系，它就像一個網(wǎng)球（銅豌豆），結(jié)結(jié)實實，沒啥弱點。

可喜的是，在人類持續(xù)不斷的努力之下，KRAS這座堡壘終于被轟開了幾個小口。最近幾年，多個靶向或者免疫治療藥物，在KRAS突變患者身上展現(xiàn)了“優(yōu)秀”的臨床數(shù)據(jù)。

三大靶向藥

AMG510、BGB-283和MRTX849

在6月初召開的全球最頂尖的美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）上，兩款針對KRAS的靶向藥吸引了全世界的關(guān)注：AMG510和MRTX849。

1
AMG510：控制率近80%

AMG510是由安進公司研發(fā)的一種新型小分子抑制劑，通過將KRAS^G12C鎖定在不活躍的GDP結(jié)合狀態(tài)，從而特異性地、不可逆地抑制KRAS^G12C突變。據(jù)了解，安進公司通過篩選了六百多個化學(xué)分子后，才得到AMG510這個小分子抑制劑。

在ASCO會議上，安進公司也公布了AMG510的一期臨床數(shù)據(jù)；招募了經(jīng)≥2線治療的含有KRAS^G12C突變的晚期實體瘤患者35例（14例非小細(xì)胞肺癌患者﹑19例結(jié)直腸癌患者﹑2例其他類型腫瘤患者），分成四組，分別接受AMG510每日1次180mg﹑360mg﹑720mg﹑960mg治療。研究的主要終點為安全性，次要終點為藥代動力學(xué)客觀緩解率（ORR）﹑應(yīng)答持續(xù)時間和無進展生存期（PFS）。

臨床數(shù)據(jù)顯示：在可評估的29位患者中，總體客觀有效率為17.24%，疾病控制率為79.31%，并且療效持續(xù)。尤其值得一提的是，其中10位非小細(xì)胞肺癌患者，5位患者達(dá)到客觀緩解（PR），4位病情穩(wěn)定（SD），疾病控制率達(dá)到90%。

AMG510針對KRAS突變肺癌患者的臨床數(shù)據(jù)

8月初，安進公司更新了AMG510的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)一位及直腸癌和一位闌尾癌患者達(dá)到了臨床緩解；

9月中旬，在世界肺癌大會（WCLC）上，安進公司更新了AMG510對KRAS突變的肺癌患者的臨床數(shù)據(jù)：23位患者，臨床有效率48%，控制率100%。參考：2019最火抗癌藥: AMG 510, 打破KRAS無藥可用魔咒, 控制率100%

所以，目前AMG510已經(jīng)在KRAS突變的肥效細(xì)胞肺癌、腸癌和闌尾癌種有了初步療效，前景可期。

2
MRTX849：臨床開啟，期待數(shù)據(jù)

除了AMG510，還有一個針對KRAS^G12C代號為MRTX849的藥物，由MiratiTherapeutics研發(fā)。MRTX849是一個口服的小分子抑制劑，與KRAS^G12C不可逆共價結(jié)合，具有高度選擇性。

MRTX849的原理

目前，MRTX849的臨床試驗正在招募中，臨床試驗代號NCT03785249，國內(nèi)暫時還沒有，需要出國。針對的癌癥類型包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和其它實體腫瘤。

3
BGB-283：曲線救國，小荷才露尖尖角

外國公司如此致力于打敗KRAS突變，我們也不甘落后。早在2017年的ACCR年會上，百濟神州就公布了其新藥BGB-283針對KRAS突變癌癥患者的小規(guī)模臨床實驗數(shù)據(jù)：

針對KRAS突變的子宮內(nèi)膜癌，疾病控制率達(dá)到了100%；
對有KRAS突變的腸癌，疾病控制率為60%；
對KRAS突變的肺癌，疾病控制率為50%，有效率為16.7%

BGB-283是一種新型的RAF抑制劑，與前面所說的KRAS^G12C抑制劑不同，它雖然不直接抑制KRAS^G12C，但可以通過“曲線救國”的方式同時阻斷RAF和EGFR，也就是同時打擊KRAS的“左膀右臂”。

免疫治療：PD-1抗體和細(xì)胞免疫治療

除了靶向治療，針對KRAS突變的免疫治療也有值得關(guān)注的一些進展。

1
KRAS突變的肺癌：更容易從PD-1治療中獲益

多個PD-1抗體針對肺癌的臨床數(shù)據(jù)顯示，KRAS突變的患者更容易從PD-1抗體治療中獲益。比如在在PD-1抗體Opdivo針對非小肺癌的臨床試驗中^[1]，研究人員發(fā)現(xiàn)抽煙、EGFR不突變和KRAS突變的肺癌患者療效更好。具體數(shù)據(jù)如下：

數(shù)值越小，越能從PD-1抗體中獲益

2
免疫細(xì)胞治療：曙光初現(xiàn)

2016年12月18號，免疫細(xì)胞治療的鼻祖Steven A. Rosenberg教授在最權(quán)威的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布重磅研究成果：一位KRAS突變的腸癌患者接受免疫細(xì)胞治療之后，肺部的七個轉(zhuǎn)移灶，6個都有縮小。

這是一位腸癌肺轉(zhuǎn)移的患者，肺部一共有10個病灶。醫(yī)生通過手術(shù)切除了肺部的三個病灶，最大直徑分別是0.6cm/0.8cm/1.0cm。然后將這些腫瘤組織切碎，放到小瓶子里培養(yǎng)腫瘤里面的T細(xì)胞，最后得到了24份細(xì)胞。在培養(yǎng)T細(xì)胞的同時，他們還對患者的腫瘤組織進行了測序（全外顯子+轉(zhuǎn)錄組測序），找到了腫瘤組織特有的基因突變，包括KRAS G12D突變。

然后，科學(xué)家做了一堆的實驗，從24份細(xì)胞里面找到了3份可以跟KRASG12D反應(yīng)的細(xì)胞，然后繼續(xù)培養(yǎng)這3份細(xì)胞，進行細(xì)胞回輸。

40天之后，患者接受CT檢測，發(fā)現(xiàn)剩下的7個病灶都在縮小，一直持續(xù)了9個月。然后突然發(fā)現(xiàn)其中一個病灶變大了，醫(yī)生們毫不猶豫的把病灶切除，之后的4個月患者的腫瘤依然沒有進展。詳情參考：無藥可治的KRAS突變有了免疫治療：權(quán)威雜志發(fā)布重磅成果

目前，美國已經(jīng)開始一些針對KRAS突變的細(xì)胞治療的臨床試驗，比如NCT03745326和NCT03190941。（咚咚提醒：目前，美國的細(xì)胞治療一般只招募美國公民或者持有綠卡的國際患者。）

所以，AMG510是第一個進入臨床階段的特異性針對KRAS^G12C抑制劑，從目前研究結(jié)果看是很有希望的，MRTX849和BGB-283的臨床療效也值得期待。在免疫治療方面，PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)在國內(nèi)上市，但我們更期待細(xì)胞治療技術(shù)的突破，給更多患者帶來更好的療效。

KRAS作為致癌基因的頭號元兇，經(jīng)過近40年的研究探索，科學(xué)家們終于找到了可能攻克它的藥物，期待未來有更多研究能解決這個“trouble”，我們也將持續(xù)關(guān)注。

參考文獻(xiàn)：

1. Borghaei, H., et al.,Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.

2. Eric Tran, et al.,T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer . N Engl J Med2016;375:2255-62.