5月28日，安進(jìn)宣布，F(xiàn)DA已加速批準(zhǔn)KRAS^G12C抑制劑sotorasib（AMG 510）上市，用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS^G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。這是全球首個獲得批準(zhǔn)的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。

受益于突破性療法認(rèn)證，sotorasib的上市申請獲得FDA加速審批，并且FDA通過實(shí)時腫瘤審評（RTOR）對sotorasib進(jìn)行了評估。從去年12月16日遞交上市申請至獲得批準(zhǔn)僅用了不到半年的時間，比預(yù)定PDUFA日期（2021年8月16日）提前兩個多月。

FDA的加速批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)代號為CodeBreaK 100的I/II期臨床研究結(jié)果。在既往接受過化療和/或免疫療法疾病進(jìn)展KRAS^G12C突變的124例NSCLC患者中，sotorasib達(dá)到36%的客觀緩解率（ORR），其中58%的患者持續(xù)緩解≥6個月。

Lumakras最常見的副作用包括腹瀉、肌肉骨骼疼痛、惡心、疲勞、肝損傷和咳嗽。如果患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺病癥狀，應(yīng)停用Lumakras，如果確診為間質(zhì)性肺病，應(yīng)永久停用Lumakras。在開始服用Lumakras之前和服用時，需監(jiān)測患者的肝功能。如果患者出現(xiàn)肝損害，應(yīng)暫停服用Lumakras，減少劑量或永久停用。在服用Lumakras時，患者應(yīng)避免服用酸還原劑、誘導(dǎo)或是肝內(nèi)某些酶底物藥物和p -糖蛋白底物藥物。

FDA批準(zhǔn)的960mg劑量是基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，以及藥代動力學(xué)和藥效學(xué)模型支持。作為加速批準(zhǔn)評估的一部分，F(xiàn)DA要求安進(jìn)進(jìn)行上市后試驗(yàn)，以調(diào)查sotorasib低劑量是否會產(chǎn)生類似的臨床效果。根據(jù)安進(jìn)第1季度財(cái)報(bào)，安進(jìn)已接受FDA意見，將在2022年晚些時候開展一項(xiàng)試驗(yàn)，比較sotorasib 960mg QD 和 240mg QD劑量療效差異。

人類致力于KRAS突變研究長達(dá)40多年之久，遺憾的是40年來仍然沒有有效的KRAS抑制劑獲批，這讓大家普遍認(rèn)為KRAS癌蛋白是“不可成藥”靶點(diǎn)。直至安進(jìn)的sotorasib（AMG 510）——首個KRAS^G12C抑制劑出現(xiàn)，使人們相信KRAS突變靶向治療不是再是夢。

KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，主要見于肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌，與極差的疾病預(yù)后有關(guān)。其中，KRAS^G12C突變是最常見的KRAS突變之一，具體指KRAS 12位的甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼?。該突變存在于~13%的肺腺癌，~3%的結(jié)直腸癌、~2%的子宮癌和~1%的間皮瘤中，胰腺癌(<1%)、宮頸癌(<1%)、膀胱癌(<1%)和胃癌(<1%)中也有低比例的KRASG12C突變。

FDA腫瘤卓越中心主任，F(xiàn)DA藥物評估和研究中心腫瘤疾病辦公室代理主任Richard Pazdur醫(yī)學(xué)博士說：“長期以來，KRAS突變一直被認(rèn)為對藥物治療具有耐藥性，這類癌癥患者的臨床需求尚未得到滿足。今天的批準(zhǔn)是肺癌治療史上的一個里程碑事件，更多的患者將有個性化的治療方法”。

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