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KRAS突變，一個曾經(jīng)讓無數(shù)醫(yī)生束手無策的突變類型，發(fā)現(xiàn)至今30余年仍沒有有效的靶向藥物，但在今年我們終于迎來了一個好消息！史上第一個針對KRAS突變的“革命性抗癌藥”——Sotorasib（AMG-510）在今年5月29日，獲得FDA批準(zhǔn)，提前上市！
KRAS基因突變是臨床醫(yī)生最不愿意看到的突變。 KRAS基因的全名叫Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog，翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KARS基因編碼的蛋白是一種小GTP酶（smallGTPase），它屬于RAS超蛋白家族。Kras基因有點(diǎn)像體內(nèi)的開關(guān)，它在腫瘤細(xì)胞生長和血管生成的過程當(dāng)中起著非常重要的調(diào)控作用，正常的kras基因能夠有效的抑制腫瘤的生長，但是如果kras基因發(fā)生了突變，那么就會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的瘋狂生長，最終會誘發(fā)腫瘤的產(chǎn)生。40年前，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了KRAS基因突變可能和癌癥發(fā)生有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約22%的癌癥患者都有KRAS突變，尤其是胰腺癌（68%）、膽管癌（27%）和肺癌（20%）……KRAS基因沒有成藥性，根本沒有藥物可以降服它，是undruggable的靶點(diǎn)。這跟KRAS蛋白的結(jié)構(gòu)有關(guān)系，它就像一個“實(shí)心鐵球”，似乎任何藥物都無法突破它的防御。與其他肺癌基因突變不同，KRAS基因突變近年來治療方法以放化療為主（如EGFR、ALK基因突變以靶向治療為主），由于該基因通路難以打通，治療起來非常困難，靶向研究幾十年都沒有太大進(jìn)展。直至2019年ASCO大會上，AMG 510成功破冰，這才迎來了靶向治療第一縷曙光，I期研究結(jié)果驚艷全場，為KRAS靶向治療帶來歷史性的一刻。
美國FDA批準(zhǔn)了針對KRAS基因突變的首款靶向藥物Lumakras（Sotorasib），代號為AMG510，中文名索托拉西布。 AMG 510是由美國安進(jìn)公司研發(fā)，是全球首個獲批的靶向KRAS突變的抗腫瘤藥物。同時是一種新型的、首創(chuàng)的小分子KRAS抑制劑，通過將KRAS鎖定在無活性的GDP結(jié)合狀態(tài)、能夠特異性且不可逆的抑制KRAS。
圖1.美國FDA批準(zhǔn)sotorasib（AMG510）獲批上市AMG 510 打破了KRAS“無藥可用”的魔咒。今年5月28日，美國FDA加速KRAS G12C抑制劑批準(zhǔn)用于治療：既往至少接受過1種全身治療的KRAS G12C突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者。
sotorasib（AMG 510）是成功靶向KRAS并進(jìn)入人體臨床開發(fā)的首批小分子抑制劑之一，可靶向抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白。sotorasib通過將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結(jié)合狀態(tài)來特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。AMG 510的獲批依據(jù)是一項(xiàng)招募了124 名先前至少接受過一種治療的具有KRAS G12C 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者中進(jìn)行的，研究評估了 AMG 510的療效。
圖2.AMG510治療非小細(xì)胞肺癌的療效數(shù)據(jù)
招募的所有患者接受口服AMG 510 960mg每天一次，治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。最終在所有患者中，36%的患者腫瘤病灶顯著縮小，達(dá)到臨床緩解；81%的患者得到了疾病控制；另外還有58%的人疾病緩解時間在6個月以上。
AMG 510所帶來的不良反應(yīng)主要是腹瀉、肌肉骨骼疼痛、惡心、疲勞、肝毒性和咳嗽。用藥指導(dǎo)建議：如果患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺?。↖LD）/肺炎，需要監(jiān)測新的或惡化的肺部癥狀。對于疑似ILD/肺炎，立即停用LUMAKRAS，如果未發(fā)現(xiàn)ILD/肺炎的其他潛在原因，則永久停用。 在前3個月的治療中，患者需要每3周監(jiān)測一次肝功能檢測，然后根據(jù)臨床指示每月監(jiān)測一次。根據(jù)嚴(yán)重程度，停用、減少劑量或永久停用LUMAKRAS。
據(jù)悉，AMG 510在美國的售價(jià)為數(shù)十萬美元，這對大部分患者無疑是一個天文數(shù)字。 但幸運(yùn)的是，緬甸有價(jià)格更為親民的AMG 510仿制版本，給有KRAS G12C 突變的患者帶來了生的希望。 英文名：sotorasib
中文名：索托拉西布
代號：AMG 510
靶點(diǎn)：KRAS基因G12C位點(diǎn)
規(guī)格：120mg*56/120粒
原研廠家：安進(jìn)公司（Amgen）
用法用量：960mg每天一次，整片吞服。56粒每月4瓶左右；120粒每月2瓶
下圖為兩個緬甸版本的 索托拉西布 ： 【重要提示】文章信息僅供參考，具體治療謹(jǐn)遵醫(yī)囑！
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