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近年來，腫瘤的免疫療法逐漸成為熱點。目前國內(nèi)已上市的 PD-(L)1 抑制劑包括 7 種：分別為 6 種 PD-1 抗體，包括帕博利珠單抗、納武單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗；以及 1 種 PD-L1 抗體——度伐利尤單抗。本文將給大家梳理一下關(guān)于 PD-(L)1 抑制劑的相關(guān)知識。 PD-1 抗體可通過靶向免疫細胞表面的 PD-1，阻斷惡性腫瘤細胞、腫瘤浸潤性淋巴細胞、腫瘤浸潤性樹突細胞等。細胞表面上的 PD-L1 或 PD-L2 配體與免疫細胞表面的 PD-1 結(jié)合，解除 PD-1 通路介導的 T 細胞免疫抑制作用，并誘導 T 淋巴細胞活化，重建機體免疫系統(tǒng)監(jiān)測及殺傷腫瘤細胞的能力，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。 在 PD-(L)1 抑制劑中，帕博利珠單抗、納武單抗兩藥在我國最早上市，所使用率最高，故著重介紹一下其具體的適應癥、不良反應等。帕博利珠單抗（pembrolizumab），簡稱 K 藥。自從 2014 年上市以來備受關(guān)注，其最廣為流傳的「青史」便是其曾治愈患有晚期黑色素瘤的美國前總統(tǒng)卡特。而后通過多個臨床研究發(fā)現(xiàn)其在黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸鱗癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤、尿路上皮癌、晚期腎細胞癌、胃癌、宮頸癌等多種腫瘤均有效。因其在腫瘤方面卓越的療效，于 2018 年 7 月 25 日在我國正式上市。K 藥在我國獲批的適應癥除了經(jīng)一線治療失敗的不可切除的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤外，主要包括 PD-L1 腫瘤比例分數(shù)（TPS）≥1% 的 EGFR 基因突變陰性和 ALK 陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的一線單藥治療、聯(lián)合培美曲塞化療用于EGFR 基因突變陰性和 ALK 陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療，以及聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。對于黑色素瘤，推薦劑量為 2 mg/kg。而對于 NSCLC，推薦 200 mg 固定劑量，每 3 周 1 次，每次靜脈輸注 30 分鐘。其不良反應除了惡心、便秘、腹瀉、中性粒細胞減少、食欲減退等常見的不良反應外，還包括了免疫相關(guān)的不良反應，包括免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性結(jié)腸炎、免疫相關(guān)性肝炎、免疫相關(guān)性腎炎等。使用K藥發(fā)生的不良反應多數(shù)是可逆的，且可通過停藥、加用激素或其他支持治療解決。（ps：在使用K藥與化療聯(lián)合治療的患者中，其發(fā)生的不良反應多與化療藥物相關(guān)，且免疫介導的不良反應發(fā)生率與 K 藥單藥治療的發(fā)生率基本一致，說明這些不良反應并未因聯(lián)合用藥而增加。）跟 K 藥一樣，O 藥也是 PD-1 抗體，同樣是廣譜抗癌藥物。O 藥聯(lián)合 CTLA-4 抑制劑治療黑色素瘤的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可達到 94% 的一年生存率，極大地延長了晚期黑色素瘤患者的無進展生存期，因此已被 FDA 批準用于黑色素瘤的一線用藥。于2018年6月15日在我國上市。治療 EGFR 基因突變陰性和 ALK 陰性、既往接收過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌、接收含鉑類方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展且腫瘤 PD-L1 表達陽性（表達 PD-L1 的腫瘤細胞 ≥ 1%）的復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌、接受過兩種或兩種以上全身治療方案后的晚期或復發(fā)性胃腺癌和胃食管鏈接部腺癌。推薦劑量為 3 mg/kg 或 240 mg，每兩周 1 次，每次靜脈輸注 60 分鐘。不良反應與 K 藥大致相同，在不同類型的腫瘤的療效同樣不分伯仲。影響 PD-(L)1 抗體療效的基因突變包括四類：1. 增加腫瘤患者對 PD-(L)1 抗體作用的敏感基因，如 POLE、BRCA、MSI、POLD、PRBM1、TERT、NOTCH 等。2. 降低腫瘤患者對 PD-1 抗體敏感性的低效基因，包括 EGFR 及 ALK 基因敏感突變、MET 基因第 14 號外顯子跳躍突變及 SKT11 及 PTEN 基因功能缺失突變。3. 直接使PD-(L)1抗體耐藥的基因突變——JAK、B2M 等基因缺失突變。4. 可致使用 PD-(L)1 抗體的腫瘤患者迅速進展的基因突變，包括 MDM2/MDM4 基因擴增、EGFR 基因擴增及 11 號染色體 13 區(qū)帶相關(guān)基因擴增。（ps：但所謂的使腫瘤爆發(fā)進展的基因突變作用機理仍在研究中，對爆發(fā)進展的定義仍存在爭議。）高表達 PD-L1 的腫瘤患者使用 PD-(L)1 抗體時，更有效地避免腫瘤細胞通過PD-1 途徑抑制T淋巴細胞進而免疫逃逸，從而更好的發(fā)揮抗癌作用。TMB 指每百萬堿基中被檢測出的，體細胞基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失錯誤的總數(shù)。有研究發(fā)現(xiàn)，對于 Merkel 細胞癌及一些病毒相關(guān)的癌癥，其 TMB 與 PD-(L)1 抗體治療的客觀緩解率相關(guān)，且 TMB 越高，治療的應答率越高。濫用抗生素可使菌群紊亂，進而導致機體免疫紊亂，此外抗生素本身可干擾 PD-(L)1 抑制劑的療效。因此使用抗生素時需有明確指征時使用。另有研究顯示，使用 PD-(L)1 抑制劑的腫瘤患者若同時質(zhì)子泵抑制劑會大幅度縮短患者的中位總生存期，降低藥物療效。
此外關(guān)于影響免疫反應的藥物，人們更多的擔心糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。多個研究顯示，大劑量使用糖皮質(zhì)激素及使用如 TNF-α 等猛烈的免疫抑制劑可干擾 PD-(L)1 抑制劑的療效，但對于使用 PD-(L)1抑制劑后出現(xiàn)的免疫相關(guān)性不良反應者，短期使用小劑量糖皮質(zhì)激素并不影響 PD-(L)1 的療效。目前已有多個研究現(xiàn)實，PD-(L)1 抑制劑可與另一種免疫治療藥物、化療、放療、靶向藥物、溶瘤病毒、個性化腫瘤疫苗等藥物聯(lián)合，從而可提高腫瘤患者的治療療效。PD-(L)1 抑制劑聯(lián)合 CTLA-4 抗體：近期有研究發(fā)現(xiàn)，O 藥聯(lián)合 CTLA-4 抗體治療不位于胰腺癌的晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，總體有效率達 25 %，其中高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較低級別者有效率高。如上文所述，K 藥聯(lián)合化療是治療 EGFR 基因突變陰性和 ALK 陰性的 NSCLC 的一線治療。多個研究顯示，放療可激活免疫應答，可與PD-1 抑制劑協(xié)同治療腫瘤。多個研究顯示，PD-(L)1 抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物對于腎癌、軟組織肉瘤、子宮內(nèi)膜癌等實體腫瘤均取得奇效。溶瘤病毒適用于惡性黑色素瘤。有研究者發(fā)現(xiàn)，對于晚期軟組織肉瘤標準治療失敗后使用 K 藥聯(lián)合溶瘤病毒后 30 % 的患者 6 個月后達到了客觀有效。PD-(L)1 抑制劑聯(lián)合個性化腫瘤疫苗：有研究顯示，對于肝癌患者，使用Listeria-based 肝癌疫苗，可促進 PD-L1 在肝癌細胞中的表達，并提高腫瘤微環(huán)境中 T 淋巴細胞對 PD-1 抗體的敏感性，從而與 PD-1 抗體協(xié)同作用。（ps：對于 PD-(L)1 抑制劑的發(fā)展，未來還需要考慮其聯(lián)合用藥對于不同腫瘤的療效提高的可能性，及在其他腫瘤中應用的療效。另外，在聯(lián)合用藥時不良反應的增加及具體劑量、用法仍有待進一步探討。）不論你是行業(yè)內(nèi)有深度思考的富有臨床經(jīng)驗的醫(yī)生、藥師，還是剛剛步入杏林的萌新，都可以給我們投稿。獎金稿酬禮品十分誘人哦~ [1]Keir M E, Butte M J, Freeman G J, et al. PD-1 and Its Ligands in Tolerance and Immunity[J]. Annual review of immunology, 2008,26(1):677-704. [2]Steidl C, Shah S P, Woolcock B W, et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers[J]. Nature, 2011,471(7338):377-381. [3]Wu Y, Chen W, Xu Z P, et al. PD-L1 Distribution and Perspective for Cancer Immunotherapy—Blockade, Knockdown, or Inhibition[J]. Frontiers in immunology, 2019,10:2022. [4]Nowicki T S, Hu-Lieskovan S, Ribas A. Mechanisms of Resistance to PD-1 and PD-L1 Blockade[J]. Cancer J, 2018,24(1):47-53. [5]Guzik K, Tomala M, Muszak D, et al. Development of the Inhibitors that Target the PD-1/PD-L1 Interaction-A Brief Look at Progress on Small Molecules, Peptides and Macrocycles[J]. Molecules, 2019,24(11). [6]Tan P S, Aguiar P J, Haaland B, et al. Comparative effectiveness of immune-checkpoint inhibitors for previously treated advanced non-small cell lung cancer - A systematic review and network meta-analysis of 3024 participants[J]. Lung Cancer, 2018,115:84-88. [7]Jiang T, Jia Q, Fang W, et al. Pan-cancer analysis identifies TERT alterations as predictive biomarkers for immune checkpoint inhibitors treatment[J]. Clin Transl Med, 2020. [8]Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee E M. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition[J]. N Engl J Med, 2017,377(25):2500-2501. [9]Derosa L, Hellmann M D, Spaziano M, et al. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol, 2018,29(6):1437-1444.[10]Verheijden R J, May A M, Blank C U, et al. Association of Anti-TNF with Decreased Survival in Steroid Refractory Ipilimumab and Anti-PD1-Treated Patients in the Dutch Melanoma Treatment Registry[J]. Clin Cancer Res, 2020,26(9):2268-2274.[11]Chalabi M, Cardona A, Nagarkar D R, et al. Efficacy of chemotherapy and atezolizumab in patients with non-small-cell lung cancer receiving antibiotics and proton pump inhibitors: pooled post hoc analyses of the OAK and POPLAR trials[J]. Ann Oncol, 2020,31(4):525-531.[12]Patel S P, Othus M, Chae Y K, et al. A Phase II Basket Trial of Dual Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Blockade in Rare Tumors (DART SWOG 1609) in Patients with Nonpancreatic Neuroendocrine Tumors[J]. Clin Cancer Res, 2020,26(10):2290-2296.[13]王松, 李興川, 劉兆辰. 放療聯(lián)合PD1/PD-L1抑制劑抗腫瘤治療[J]. 中國臨床研究, 2020,33(02):261-264.[14]Kelly C M, Antonescu C R, Bowler T, et al. Objective Response Rate Among Patients With Locally Advanced or Metastatic Sarcoma Treated With Talimogene Laherparepvec in Combination With Pembrolizumab: A Phase 2 Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2020,6(3):402-408.[15]Xu G, Feng D, Yao Y, et al. Listeria-based hepatocellular carcinoma vaccine facilitates anti-PD-1 therapy by regulating macrophage polarization[J]. Oncogene, 2020,39(7):1429-1444.
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