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2018年10月1日，2018年第一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)——諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)發(fā)布了！讓我們第一時(shí)間來了解今年的諾獎(jiǎng)生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：2018 諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者：James P. Allison Tasuku Honjo

獲獎(jiǎng)詞：2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了James P. Allison以及Tasuku Honjo，以表彰他們?cè)谀[瘤免疫療法中的卓越貢獻(xiàn)。

免疫療法指的就是通過自身的免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥的療法。

很多國(guó)人聽說癌癥免疫療法，可能還是因?yàn)榇饲傲钊诵耐?、氣憤的魏則西事件。實(shí)際上，真正的癌癥免疫療法已經(jīng)有了超過百年的歷史，在這一過程中，還有一位今年沒有獲獎(jiǎng)的華人科學(xué)家也做出了重要的貢獻(xiàn)。

免疫療法 一路走來

19世紀(jì)末，美國(guó)骨科醫(yī)生William B. Coley意外的發(fā)現(xiàn)手術(shù)后感染釀膿鏈球菌病人的癌癥出現(xiàn)了緩解，第一次打開了免疫療法治療癌癥的大門，他也被稱作'腫瘤免疫療法之父'

而在20世紀(jì)60年代，澳大利亞免疫學(xué)家Burnet提出的'免疫監(jiān)視理論'，也成為免疫療法治療癌癥提供了重要理論。

盡管免疫療法治療癌癥似乎在實(shí)踐上和理論上都有了一絲光亮，然而，如何激活自身的免疫系統(tǒng)，特別是T細(xì)胞(可以理解為攻擊細(xì)菌/癌細(xì)胞的'大炮')來對(duì)抗癌癥，成為科學(xué)家們關(guān)注的一個(gè)重要的方向。

1987年，來自法國(guó)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞上的一個(gè)跨膜受體CTLA 4(cytotoxic T lymphocyte antigen)。這一蛋白是否會(huì)影響T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮作用呢？

James(Jim) P. Allison教授一直致力于研究免疫系統(tǒng)(特別是T細(xì)胞)和癌癥的相互作用，特別是T細(xì)胞在癌癥情況下的狀態(tài)，癌細(xì)胞似乎通過一種'剎車'作用，抑制著T細(xì)胞發(fā)揮作用。

1996年，Jim Allison在小鼠實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)，CTLA 4扮演的就是'剎車'的角色，抑制CTLA 4能夠激活T細(xì)胞持續(xù)的對(duì)癌癥進(jìn)行攻擊。

在隨后的人體研究中，CTLA-4抗體表現(xiàn)出色，為黑色素瘤患者帶去了希望。

2011年3月25日，CTLA-4抗體制成的藥物ipilimumab (Yervoy)經(jīng)過FDA批準(zhǔn)上市，用來治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，這是免疫療法的一次勝利。

盡管Jim Allison不是第一個(gè)提出免疫療法治療癌癥的人，但是Jim確實(shí)是將免疫療法治療癌癥并應(yīng)用于CTLA 4的實(shí)踐中，也為后續(xù)的免疫療法治療癌癥提供了新的思路。

而說到CTLA 4，就不得不提到另外一個(gè)'剎車'分子 —— PD 1。

1992年，日本京都大學(xué)免疫學(xué)家Tasuku Honjo本庶佑教授發(fā)現(xiàn)了另外一宗位于T細(xì)胞上的重要免疫抑制受體分子PD 1(programmed death 1)。

然而，真正將PD 1和免疫聯(lián)系起來已經(jīng)是7年以后了，這要?dú)w功于耶魯大學(xué)著名的華人科學(xué)陳列平教授了。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表面的配體分子PD L1會(huì)通過和PD 1相結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞激活從而發(fā)揮作用，這對(duì)于后面使用PD 1免疫療法治療癌癥，提供了重要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

2014年，PD 1抗體Pembrolizumab(Keytruda)通過FDA批準(zhǔn)上市，除了在黑色素瘤上的出色表現(xiàn)，也其他實(shí)體瘤的治療效果，讓眾多的科學(xué)家們看到了治愈癌癥的希望。而2015年美國(guó)前總統(tǒng)卡特經(jīng)過Keytruda免疫治療，腦內(nèi)的腫瘤消失，則為PD 1療法增加了'明星效應(yīng)'的光輝。

而2015年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道了一位49歲的黑色素瘤患者在CTLA 4抗體和PD 1抗體的聯(lián)合使用3周后，轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)消失。這不僅僅大大增強(qiáng)了科學(xué)家們通過免疫療法戰(zhàn)勝癌癥的信心，也表明CTLA 4和PD 1通過協(xié)同作用，聯(lián)合抗癌。

那么CTLA 4和PD 1的抗癌機(jī)制是否一致呢？Jim Allison實(shí)驗(yàn)室2017年發(fā)表在《細(xì)胞》雜志的上的結(jié)果顯示CTLA 4抗體和PD 1抗體是通過影響不同類型的T細(xì)胞來進(jìn)行抗癌的免疫反應(yīng)。

與此同時(shí)，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)過繼型免疫療法也能夠用于治療癌癥。即體外培養(yǎng)改造患者自身的免疫T細(xì)胞，使其能夠特異性識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞，再重新回輸灌注到患者體內(nèi)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

1989年，來自以色列威茲曼研究所的免疫學(xué)家Zelig Eshhar開發(fā)了CAR-T即在嵌合抗原受體T細(xì)胞，給出了特異性免疫識(shí)別的重要思路。

在后續(xù)的臨床研究中，CAR-T療法在急性白血病的治療上表現(xiàn)出了驚人的響應(yīng)率(90% - 100%)。

2017年，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)基于CAR-T療法提出的CTL019通過FDA批準(zhǔn)上市。

未來的癌癥治療 仍然是長(zhǎng)路漫漫

盡管免疫療法在治療癌癥上取了令人矚目的成就，然而，我們還需要清晰的看到，真正意義的上的治愈癌癥，還有很長(zhǎng)的路要走。

不管是CLTA 4抗體還是PD 1抗體療法，都存在副作用強(qiáng)（如CLTA抗體療法會(huì)引起結(jié)腸炎等），響應(yīng)率較低，即并不是適合每一個(gè)癌癥患者等問題。而過繼型療法的特異性識(shí)別問題以及癌細(xì)胞本身的異質(zhì)性導(dǎo)致的潛在的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，都是治愈癌癥路上的一道道'鴻溝'。