2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)于瑞典當(dāng)?shù)貢r(shí)間2018年10月1日11:30AM，北京時(shí)間17:30揭曉，頒給了美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本科學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們發(fā)現(xiàn)的抑制負(fù)免疫調(diào)節(jié)癌癥療法。

“抑制負(fù)免疫調(diào)節(jié)癌癥療法”，這么拗口，是個(gè)啥東西？

簡單來說是一種癌癥免疫療法，也叫癌癥的免疫檢查點(diǎn)療法。這種療法是怎么回事？有什么特別之處，可以獲得如此高的認(rèn)同和褒獎(jiǎng)？

癌癥，人類第二大殺手

癌癥，是目前人類第二大殺手，每年導(dǎo)致數(shù)百萬人死亡。

癌癥細(xì)胞起源于人體的正常細(xì)胞，是在某些因素作用下發(fā)生基因變異，變成不受控制的增殖，并能夠侵犯其他組織的惡性細(xì)胞。

我們知道，人體有完善的防御機(jī)制，其中最重要的是免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)一個(gè)最基本的特征是識(shí)別“誰是我們的敵人，誰是我們的朋友”的免疫識(shí)別能力，可以將像細(xì)菌、病毒、寄生蟲、外源性蛋白質(zhì)等一切可識(shí)別的外源性物質(zhì)，以及人體內(nèi)部特征改變的自身細(xì)胞組織物質(zhì)識(shí)別為“敵人”，并啟動(dòng)免疫反應(yīng)進(jìn)行圍剿、消滅。理論上講，癌癥細(xì)胞既然已經(jīng)發(fā)生變異，自然應(yīng)該被人體免疫系統(tǒng)識(shí)別，引發(fā)針對(duì)性免疫反應(yīng)，并消滅之。事實(shí)上，我們每個(gè)人，一生中都可以發(fā)生無以數(shù)計(jì)的基因變異，其中部分細(xì)胞惡變成癌細(xì)胞。但是，這些癌細(xì)胞通常會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別和消滅，因而沒有發(fā)展成癌癥。

但是，有一些癌細(xì)胞可以通過某些機(jī)制躲過免疫監(jiān)視發(fā)生免疫逃逸，最終發(fā)展成癌癥。這個(gè)時(shí)候，我們的免疫系統(tǒng)為什么會(huì)失效呢？

我們免疫系統(tǒng)的油門和剎車

我們的免疫系統(tǒng)也需要講平衡，講“和諧”——就是，既要講究高效地識(shí)別“入侵者”，并啟動(dòng)免疫反應(yīng)消滅它們；同時(shí)，又需要正確識(shí)別“自己人”，避免誤傷，而這種誤傷的結(jié)果就是像類風(fēng)濕、紅斑狼瘡等目前沒法治愈的自身免疫性疾病。

因此，免疫系統(tǒng)具有系列調(diào)節(jié)機(jī)制，有的可以啟動(dòng)并加速免疫反應(yīng)，即正向調(diào)節(jié)，就如同汽車的油門；有的則會(huì)抑制免疫識(shí)別和反應(yīng)，即負(fù)向免疫調(diào)節(jié)，就如同汽車的剎車。

一種被稱為T細(xì)胞的白細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中起著舉足輕重的作用，其表面的一些蛋白質(zhì)可以充當(dāng)免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的油門和制動(dòng)器作用。

已經(jīng)在T細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了很多蛋白質(zhì)，這些蛋白在T細(xì)胞上發(fā)揮作用，維持免疫激活加速器和制動(dòng)器之間的復(fù)雜平衡。這種平衡理想狀態(tài)下，既確保免疫系統(tǒng)充分參與對(duì)外來微生物的攻擊，同時(shí)避免過度激活，導(dǎo)致針對(duì)健康細(xì)胞和組織的自身免疫性破壞。

免疫的雙向性調(diào)節(jié)并不是總可以處在理想的平衡中。甚至，即使是處在最大的限度的平衡狀態(tài)，也不能保證免疫功能的盡善盡美。

比如，免疫的負(fù)向調(diào)節(jié)就可能為癌癥細(xì)胞的免疫逃逸開了口子。

相反，如果抑制免疫反應(yīng)的負(fù)向調(diào)節(jié)就可以強(qiáng)化免疫反應(yīng)，對(duì)已經(jīng)逃逸的癌癥細(xì)胞展開攻擊。這正是本屆生理學(xué)或醫(yī)學(xué)諾獎(jiǎng)的主題。

艾莉森和他的CTLA-4抑制劑

T細(xì)胞表面一種被稱為CTLA-4的蛋白被發(fā)現(xiàn)具有T細(xì)胞制動(dòng)器作用。

20世紀(jì)90年代，很多科學(xué)家都在致力于CTLA-4作為治療自身免疫性疾病靶點(diǎn)的研究。

美國免疫學(xué)家艾莉森獨(dú)辟蹊徑，考慮到能否通過阻斷CTLA-4的作用使T細(xì)胞脫離免疫制動(dòng)器的阻抑，來釋放免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞，用于癌癥治療。

基于這個(gè)想法，艾莉森和他的同事們開發(fā)出一種可以與CTLA-4結(jié)合并阻斷其功能的抗體，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行了癌癥治療的探索。他們?cè)?994年底進(jìn)行了第一次實(shí)驗(yàn)就獲得可喜的結(jié)果。在隨后系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得成功的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步努力將該策略發(fā)展為一種人類療法。在2010年，在人類晚期黑素瘤的試驗(yàn)性治療中該療法獲得驚人的效果，其中一些患者的殘留癌癥跡象消失了——這是此前從來沒有的巨大成功。

基于這一成功開發(fā)的抗CTLA-4單抗，ipilimumab，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤的臨床治療。

本庶佑和他的PD-1抑制劑

還在稍早于艾莉森發(fā)現(xiàn)的1992年，日本科學(xué)家本庶佑就發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞表面表達(dá)的另一種蛋白質(zhì)PD-1。經(jīng)過本庶佑領(lǐng)導(dǎo)的系列精巧的研究，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，PD-1具有類似于CTLA-4的T細(xì)胞制動(dòng)器的作用。但是，兩者的機(jī)制稍有不同。

如果說CTLA-4的作用是阻止踩下汽車的油門，即阻止免疫反應(yīng)加速；PD-1的作用則是直接踩下剎車。經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，阻斷PD-1的作用也是一種有前景的抗癌策略。

2012年的一項(xiàng)重要研究表明，針對(duì)PD-1的單抗在治療不同類型癌癥中獲得了前所未有顯著療效，而這些患者在此前被認(rèn)為不能進(jìn)行治療。

目前，基于本庶佑團(tuán)隊(duì)研究開發(fā)的針對(duì)PD-1的三種單抗藥物，pembrolizumab，nivolumab，和atezolizumab也獲得FDA的批準(zhǔn)，被用于皮膚黑色素瘤和表達(dá)PD-1的非小細(xì)胞肺癌的治療。

癌癥的免疫檢查點(diǎn)療法的前景

基于CTLA-4和PD-1阻斷的“免疫檢查點(diǎn)療法”已經(jīng)不是單純的實(shí)驗(yàn)室的花朵，而是早已成為一種癌癥臨床治療方法的果實(shí)。

但是，這種療法并非完美無缺，而是也像其他癌癥療法一樣，具有顯見的的副作用，主要是免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)被抑制后免疫反應(yīng)過度導(dǎo)致的自身免疫反應(yīng)，這種反應(yīng)有時(shí)是嚴(yán)重的，甚至具有致命性。

但是，總體上來說，這種副作用還是可控的。

今年的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)諾獎(jiǎng)之所以頒發(fā)給創(chuàng)立免疫檢查點(diǎn)療法基礎(chǔ)研究的兩位科學(xué)家，看重的不僅是已經(jīng)開發(fā)出的現(xiàn)有靶向性藥物，更在于這種療法的基本原理是調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)來對(duì)付癌癥，這或許會(huì)為癌癥的治療開創(chuàng)了一種具有無限前景的免疫療法，或能從根本上改變癌癥難以治療的難題。