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Cox回歸是生存分析中的常用方法，其假定Hazard Ratio（HR）不隨時間變化，即滿足比例風險假定（Proportional Hazards Assumption, PH假定）。在進行Cox回歸前需要對該假定進行檢驗，本文介紹三種方法。 1、-ln(-ln(survival)) 圖法 判斷標準：如果待評價的變量分成的亞組曲線平行，說明滿足PH假定。 2、預(yù)測生存概率圖法 判斷標準：利用擬合的Cox回歸方程生成概率曲線，該曲線假定PH成立，然后與實際得到KM曲線做比較，如果兩條曲線基本重合說明PH假定成立。 3、統(tǒng)計檢驗法 判斷標準：該法將給出統(tǒng)計學檢驗的P值，通過P值判斷。 下面通過里一個例子展示如何利用Stata軟件進行操作。示例數(shù)據(jù)來自于一個真實的白血病研究（Garrett 1997），包含42例患者，其變量意義如下： 表1. 示例變量及賦值 
我們假定變量Treatment1是滿足PH假定的。首先需要在Stata中定義數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)為生存數(shù)據(jù)結(jié)果，然后再進行后續(xù)的分析。方法如下： 1. 依次點擊：Statistics—Survival analysis—Setup and utilities—Declare data to be survival-time data（圖1），會出現(xiàn)相應(yīng)窗口（圖2）。
圖1 2. 將代表時間的變量week選入Time variable框內(nèi)，代表結(jié)局事件的變量relapse選入Failure variable框內(nèi)，“1”代表發(fā)生事件，填入Failure values框內(nèi)。
圖2 3. 點擊OK。 定義好數(shù)據(jù)后，接下來介紹如何用三種方法進行檢驗。 1、-ln(-ln(survival)) 圖法 Stata命令框內(nèi)輸入命令：stphplot, by(treatment1)，回車，得如下圖（圖3）：
圖3 判斷：從圖中可以看出，Treatment1代表的兩種治療方法，曲線基本平行，因此可認為該變量的PH假定基本成立。 如果在判斷的時候需要對其他協(xié)變量（如wbc2,wbc3）進行調(diào)整，可修改代碼為：stphplot, strata(treatment1) adj(wbc2 wbc3)，得到下圖（圖4）：
圖4 可以看到，對其他協(xié)變量進行調(diào)整后兩曲線依然基本平行。 2、預(yù)測生存概率圖法 Stata命令框內(nèi)輸入命令：stcoxkm, by(treatment1)，回車，得如下圖（圖5）：
圖5 判斷：圖中Observed曲線為根據(jù)實際數(shù)據(jù)得到的K-M曲線，Predicted曲線為假定PH成立的Cox模型擬合出的曲線，可以看到，在兩個治療組中，曲線基本重合，因此說明PH假定是成立的。 該法無法調(diào)整其他變量。 3、統(tǒng)計檢驗法 在進行PH統(tǒng)計學檢驗之前，需要首先運行要檢驗的Cox模型，后續(xù)的檢驗會自動使用模型運算的某些結(jié)果。 首先運行要檢驗的Cox模型（假設(shè)調(diào)整wbc2和wbc3協(xié)變量），輸入命令： stcox treatment1 wbc2 wbc3, nolog 然后輸入命令：estat phtest, detail，回車，得如下結(jié)果（圖6）：
圖6 前三行給出的是納入Cox模型的三個變量各自的檢驗結(jié)果，可以看到P值均不顯著，因此不能認為違反PH假定。最后一行給出的模型整體性的PH檢驗結(jié)果，同樣不能認為違反PH假定。 實際上，本例中變量Treatment2是不滿足PH假定的，為了給大家一個直觀的印象，本文僅給出-ln(-ln(survival)) 圖法的結(jié)果，輸入命令：stphplot, by(treatment2)，得到圖7：
圖7 對比圖3，可以看出很明顯的差別。該圖中兩曲線不再平行，而是發(fā)生了交叉，因此有理由相信Treatment2變量不滿足PH假定。 其他方法的嘗試大家可以自己進行。 總結(jié) 上面我們介紹了三種具體的方法，其中前兩種利用主觀判斷，最后一種通過統(tǒng)計學檢驗。主觀性判斷往往因人而異，而統(tǒng)計學檢驗在P值無統(tǒng)計學意義時僅能說明在當前樣本量下不能認為違反PH假定，也無法給出明確的答案。因此推薦多種方法同時使用，以利于綜合判斷。 除上面介紹的三種方法外，還可以在Cox模型中設(shè)置待檢驗變量與時間的交互項，通過判斷系數(shù)是否有統(tǒng)計學意義判斷是否違反PH假定，但該方法相對復雜，限于篇幅，將在另外的文章中予以介紹。 （更多內(nèi)容可關(guān)注“醫(yī)咖會”微信公眾號：傳播醫(yī)學知識和研究進展，探討臨床研究方法學。） |
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