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神奇的病案報道 40多年前，一份癌癥患者的病例報告引起了科學家們的注意：一位38歲的乳腺癌患者被告知癌細胞已轉移到骨髓，美好的生命所剩無幾。她停止了所有抗癌治療，開始借酒澆愁。而正是因為嗜酒，她不得不轉而服用一種戒酒藥物——雙硫侖（disulfiram）。然而，當年被醫(yī)生下了“判決書”的她竟意外的多活了10年，她的死因也和腫瘤無關——因為醉酒不慎從窗戶跌落身亡。更加出乎意料的是，尸檢報告顯示患者的骨組織中腫瘤組織絕大部分已經消失，只在骨髓中留下少數(shù)癌細胞痕跡。  難道戒酒藥好巧不巧也順便治療了癌癥？ 這引起了許多科學家的注意。隨后不少實驗室研究表明，雙硫侖除了戒酒之外，的確還可能有抗癌效果。 抗癌機制大揭秘 12月6日，一個跨國研究團隊在世界頂級期刊《Nature》上發(fā)表他們的研究成果，聲稱找到了雙硫侖消滅癌細胞的確切機制，揭開了幾十年來雙硫侖抗腫瘤作用機制的神秘面紗。  研究人員首先收集了丹麥2000-2013年間超過24萬份癌癥患者的病歷進行流行病學分析，并對其中約3000名服用過雙硫侖的患者進行了詳細調查。研究發(fā)現(xiàn)，堅持服用雙硫侖的癌癥患者死亡率和那些中斷用藥的人相比降低了34%。隨后，研究人員在動物身上展開實驗，最終發(fā)現(xiàn)雙硫侖在體內的的代謝產物能夠和銅離子結合產生抗癌復合物，從而阻止癌細胞處理錯誤折疊蛋白，癌細胞內積累了大量錯誤折疊蛋白，最終導致癌細胞凋亡。  也許會有人疑惑，這對正常細胞沒有影響嗎？這項研究同時發(fā)現(xiàn)，雙硫侖的這種作用似乎有“天然靶向性”——腫瘤組織的銅代謝產物要比其他組織高10倍，因此對正常細胞的影響是微乎其微的。而且雙硫侖對前列腺癌、乳腺癌及結腸癌等多種癌癥都有打擊作用。至此，雙硫侖搖身一變，成了一種廣譜抗癌藥，由于其物美價廉，“這一藥物將有望拯救無數(shù)癌癥患者的生命”。 雙硫侖抗癌研究時間線 其實雙硫侖的抗癌功效早在40年前就已經被發(fā)現(xiàn)了。以下是按照時間順序，發(fā)現(xiàn)的雙硫侖抑制不同癌癥的文獻報道時間線： 1976年 1976年發(fā)現(xiàn)雙硫侖可以抑制苯并(a)芘引起的小鼠胃癌的發(fā)生。 （Borchert P, Wattenberg L W. Inhibition of macromolecular binding of benzo(a)pyrene and inhibition of neoplasia by disulfiram in the mouse forestomach[J]. Journal of the National Cancer Institute, 1976, 57(1): 173.） 1978年 1978年發(fā)現(xiàn)雙硫侖使氧化偶氮甲烷誘導的結腸癌大鼠發(fā)病率從100％減少到60％。 （Nigro N D, Campbell R L. Inhibition of azoxymethane-induced intestinal cancer by disulfiram[J]. Cancer Letters, 1978, 5(2):91.） 1983年 1983年發(fā)現(xiàn)雙硫侖可以降低膀胱特異性致癌物質N-丁基-N-（3-羧丙基）亞硝胺的致癌性，使用雙硫侖的大鼠，膀胱癌的發(fā)生率從30/30（100％）降低到了3/30（10％）。 （Irving C C, Daniel D S, Murphy W M. The effect of disulfiram on the carcinogenicity of N-butyl-N-(3-carboxypropyl)nitrosamine in the rat.[J]. Carcinogenesis, 1983, 4(5):617-20.） 2007年 2007年體外實驗研究表明雙硫侖可以誘導卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞白血病的細胞凋亡，具有顯著的抗癌活性。 （Chen D, Cui Q C, Yang H, et al. Disulfiram, a clinically used anti-alcoholism drug and copper-binding agent, induces apoptotic cell death in breast cancer cultures and xenografts via inhibition of the proteasome activity[J]. Cancer Research, 2006, 66(21):10425.） 2009年 2009年發(fā)現(xiàn)雙硫侖可以抑制前列腺癌細胞的增長。 （Iljin K, Ketola K, Vainio P, et. High-Throughput Cell-Based Screening of 4910 Known Drugs and Drug-like Small Molecules Identifies Disulfiram as an Inhibitor of Prostate Cancer Cell Growth[J]. Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research, 2009, 15(19):6070.） 2012年 2012年發(fā)現(xiàn)雙硫侖可以通過血腦屏障，作用于多形性膠質母細胞瘤。 （P Liu, S Brown, P Channathodiyil, et al. Reply: Cytotoxic effect of disulfiram/copper on human glioblastoma cell lines and ALDH-positive cancer-stem-like cells[J]. British Journal of Cancer, 2013, 108(4):993-993.） 2013年 2013年發(fā)現(xiàn)戒酒硫可以選擇性殺傷裸鼠胰腺癌細胞，使腫瘤大小平均減少62％，30％裸鼠體內腫瘤細胞消失。 （Dinnen R D, Mao Y, Qiu W, et al. Redirecting apoptosis to aponecrosis induces selective cytotoxicity to pancreatic cancer cells through increased ROS, decline in ATP levels, and VDAC.[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2013, 12(12):2792.） 雙硫侖抑制胃癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、腦癌、白血病、胰腺癌等十余種癌癥具有很多文獻報道，那么這么神奇的雙硫侖是怎么樣的一種藥物呢？ 雙硫侖是一種戒酒藥物，服下這種藥物后如果攝入酒精，會產生強烈的不適感，讓嗜酒者轉而對飲酒產生厭惡和恐懼心理，從而放棄酗酒而達到戒酒目的。 雙硫侖的抗癌作用屬于藥品研發(fā)中老藥新用的策略，這是指被投放市場較久、已為廣大醫(yī)藥人員或社會人群所了解的藥品，在長期的臨床實踐中又發(fā)現(xiàn)了新的用途。除了雙硫侖，還有哪些藥品在臨床中被發(fā)現(xiàn)了新用途呢？ 其他“老藥新用”經典舉例 阿司匹林 阿司匹林作為一種“神藥”，已經100多歲了。阿司匹林發(fā)明于19世紀末，最初是一種解熱鎮(zhèn)痛藥，用于緩解感冒時頭疼腦熱的癥狀。  然而上世紀80年代開始，歐美科學家先后報道了長期服用阿司匹林減少心絞痛發(fā)作、降低心梗發(fā)生的相關內容，隨后的科學研究提示阿司匹林可以抗血小板聚集，從而減少血栓形成，降低心血管事件發(fā)生風險。后來又發(fā)明了阿司匹林腸溶片，有效減輕對胃腸道的刺激，現(xiàn)在阿司匹林已經是心腦血管疾病疾病防治的一線用藥，在預防血栓相關事件的發(fā)生中有著不可磨滅的作用。  二甲雙胍 二甲雙胍也是一個傳奇藥品，1958年英國首先正式將二甲雙胍用于2型糖尿病的治療。 二甲雙胍治療糖尿病不是通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，而是作用于糖的代謝過程，增加肌肉、脂肪對糖的攝取和利用，從而保護受損的胰島β細胞。二甲雙胍降糖作用卓越，是糖尿病指南中推薦的一線用藥，然而近年來，隨著對研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的作用可不僅僅是降糖！二甲雙胍可以減輕高血糖引起的血管內皮損傷，從而具有保護血管內皮的功能；二甲雙胍又被發(fā)現(xiàn)具有抗癌作用；二甲雙胍可以抗衰老、延年益壽；而最為人熟知的就是二甲雙胍可以減輕體重，有不少人把二甲雙胍當減肥藥吃！ 西地那非 說起西地那非，可能大家都有些陌生，可是說到萬艾可，很多人一定不陌生，沒錯，就是偉哥！  然而很少有人知道，西地那非研發(fā)初始是用來治療心血管疾病的，結果在心血管方面的療效并不是很滿意，研究結束后，研究人員開始召回這些試驗藥品，但卻發(fā)現(xiàn)被試者似乎都不愿把剩下的西地那非上交，因為他們發(fā)現(xiàn)這藥對性生活有很明顯的改善。輝瑞公司隨后開始重新對此藥進行研究，并重新定位西地那非的用途，開始新的臨床試驗，最終作為一種治療男性陰莖勃起功能障礙的藥物被批準上市。  氯沙坦 Nature Communications上發(fā)表的一篇研究論文報告表示，一種常見的降壓藥“氯沙坦”能減少小鼠的腫瘤形成 氯沙坦通過抑制血管緊張素系統(tǒng)收縮血管、升高血壓、導致水鈉潴留的這些作用發(fā)揮降壓功能，而這一機制現(xiàn)在也被用于抗腫瘤的研究中。腫瘤血管為癌細胞提供營養(yǎng)，抗癌藥物的輸送最終也靠它們?？茖W家發(fā)現(xiàn)，癌細胞的周圍環(huán)境會給這些腫瘤血管施加物理壓力，限制血液流動和降低抗癌藥物向腫瘤內滲透的能力。他們發(fā)現(xiàn)，“血管緊張素-II受體抑制劑”氯沙坦可以減少腫瘤環(huán)境中壓迫腫瘤血管的蛋白質和復糖的生成，使得這些血管“開放”，有利于抗癌藥物的滲透，因此成為重要的腫瘤輔助治療藥物。  結語 隨著開發(fā)新藥成本的上升，科學家們正在研究新方法，將已有的藥物用在其他疾病的治療中，對現(xiàn)有藥品的再利用可以極大程度減少藥物研發(fā)的時間和金錢投入，是新藥開發(fā)中最快捷、有效的策略之一。醫(yī)學僧們在科研過程中如果留心觀察，仔細體會，也許下一個重大發(fā)現(xiàn)就來自于你！  注：本文部分源于《Nature》、圖片源于網絡 編輯丨白小白 董笑克 技術丨趙世林 尹江南 |
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