北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟科的趙明輝教授等在近期的 Kidney Disease 雜志上撰寫綜述，概述了抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）在中國(guó)患者的患病率、治療、結(jié)局、預(yù)后以及 AAV 不同結(jié)局（包括死亡率、復(fù)發(fā)、治療抵抗和終末期腎臟?。┑念A(yù)測(cè)因素。

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）簡(jiǎn)介

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）是以壞死性炎癥為特點(diǎn)的血管炎，包括顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性血管炎（EGPA）。AAV 最常受累的器官是肺和腎。

ANCA 是 AAV 的血清標(biāo)志物，免疫熒光下可分為胞漿型（cANCA）和核周型（pANCA）。髓過氧化物酶（MPO）和蛋白酶 3（PR3）是 ANCA 主要的靶抗原，用 ELISA 法檢測(cè)可將 ANCA 分為 MPO-ANCA 和 PR3-ANCA。PR3-ANCA 和 MPO-ANCA 分別在 GPA 患者和 MPA 患者中最常見，但是循環(huán)中 ANCA 水平并不總是反映疾病的活動(dòng)度。

中國(guó) AAV 的流行病學(xué)

目前，還缺乏中國(guó)人群 AAV 確切的患病率數(shù)據(jù)。2014 年 Zhu 等分析了 430 例年齡 ≥ 65 歲接受了腎活檢的老年患者，發(fā)現(xiàn) 157 例患者（36.5%）是繼發(fā)性腎小球疾病，其中 ANCA 相關(guān)性腎小球腎炎（44.0%）是主要原因。在急性腎損傷（AKI）的患者（19.5%）中，主要病因是 AAV（48.1%）。

在疾病譜方面，中國(guó) MPA 占據(jù)顯著的優(yōu)勢(shì)，占 AAV 患者的 80%，這與許多白人中的研究相反，尤其是與高緯度的北歐國(guó)家中的結(jié)果相反，他們當(dāng)中 GPA 更常見。相應(yīng)地，在中國(guó) AAV 患者中 MPO 較 PR3 占有顯著的優(yōu)勢(shì)。MPO-ANCA 和 MPA 的優(yōu)勢(shì)是中國(guó) AAV 患者的流行病學(xué)特征，這些差異是否由遺傳或環(huán)境因素造成還不清楚。

即使在 GPA 患者中，也有 60% 的患者 MPO-ANCA 陽(yáng)性。與經(jīng)典的 PR3-ANCA 陽(yáng)性的 GPA 患者相比，MPO-ANCA 陽(yáng)性的 GPA 患者眼睛和耳朵受累率較低，初始血清肌酐升高的比例較高，腎組織病理學(xué)上慢性損害更多見。

雖然所有年齡段的個(gè)體都可能罹患 AAV，但 40% 患者是老年人。與年輕患者相比，老年患者更容易罹患 MPA 而不是 GPA，肺受累更常見更嚴(yán)重。這些結(jié)果提示不同年齡的患者可能對(duì)疾病亞型有不同的易感性并且 AAV 受累的器官有所不同。

遺傳因素可能參與了 AAV 的發(fā)生。MPO-ANCA 陽(yáng)性的 MPA 患者中 HLA-DRB1*1454 的發(fā)生率較正常對(duì)照組顯著減少，而 HLA-DRB1*1101 的發(fā)生率顯著增加。在 PR3-ANCA 陽(yáng)性的患者中，HLA- DRB1*1202 的發(fā)生率較對(duì)照組顯著增加。發(fā)現(xiàn) HLA-DPB1 rs3117242 變異與漢族人群的 GPA 相關(guān)。

雖然有 15%~64% 接受丙基硫氧嘧啶（PTU） 治療的患者血清 ANCA 陽(yáng)性，但我們?cè)缙诘暮Y查發(fā)現(xiàn)僅有 1/4 ANCA 陽(yáng)性的患者具有臨床血管炎。同原發(fā)性 AAV 相比，PTU 誘導(dǎo)的 AAV 患者器官受累較少，腎臟損傷較輕。同原發(fā)性 AAV 中的 MPO-ANCA 相比，PTU 誘導(dǎo)的 MPO-ANCA 缺乏 IgG3 亞型，親和力較低，并且只識(shí)別 MPO 分子的限制性表位。

與 ANCA 陽(yáng)性的患者相比，ANCA 陰性的患者蛋白尿水平較高，腎臟預(yù)后較差，體征和腎外癥狀較少。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn) ANCA 陰性和 ANCA 陽(yáng)性的寡免疫復(fù)合物新月體腎小球腎炎患者，中性粒細(xì)胞的激活和脫顆粒、補(bǔ)體活化的途徑以及抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體的靶抗原都有所不同。

AAV 的治療

如果不治療，AAV 通常是致命的，6 個(gè)月的死亡率約為 60%，1 年的死亡率高達(dá) 80%。由于免疫抑制療法的出現(xiàn)，尤其是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合每日口服環(huán)磷酰胺（CTX）的出現(xiàn)，極大地改善了 AAV 的結(jié)局。在此方案治療下，85% 的患者獲得緩解。推薦血漿置換用于嚴(yán)重急性腎功能衰竭、肺出血或同時(shí)合并抗腎小球基底膜（GBM）抗體的患者。

AAV 里程碑式的治療是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合每日口服 CTX 的誘導(dǎo)治療。但是口服 CTX 有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括繼發(fā)感染、骨髓抑制，出血性膀胱炎和膀胱腫瘤?？诜?CTX 給藥的相關(guān)毒性促進(jìn)了替代免疫抑制治療的研究。數(shù)項(xiàng)研究比較了口服 CTX 和靜注 CTX 作為誘導(dǎo)緩解治療方案的有效性和安全性，結(jié)果顯示兩種方案緩解率相似，但是靜注 CTX 與較低的累積劑量和較少的不良反應(yīng)有關(guān)。

基于假定的 ANCA 的潛在致病性，評(píng)估了 B 細(xì)胞的靶向治療。證實(shí)了利妥昔單抗與 CTX 在初始治療中具有等效性，不產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)。在病情不嚴(yán)重的患者或者有 CTX 使用禁忌癥的患者中推薦使用利妥昔單抗和糖皮質(zhì)激素。

在 CTX 誘導(dǎo)緩解后，應(yīng)該使用毒性較小的藥物來替代 CTX 作為維持治療，比如硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特（LEF）或嗎替麥考酚酯（MMF）。在這些維持治療的藥物中，建議首先 AZA。雖然 2014 年 Guilevin 等報(bào)道他們的預(yù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)提示利妥昔單抗維持治療、預(yù)防復(fù)發(fā)的效果優(yōu)于 AZA，但是這一結(jié)果還需要進(jìn)一步的研究。

最近證實(shí)了補(bǔ)體的替代途徑激活在人類 AAV 的致病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。尤其是 C5a 在 ANCA 介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化中起作用。因此，抑制 C5a 是 AAV 的潛在治療方法。CCX168，一種人類 C5aR 的小分子拮抗劑，對(duì)人體中的應(yīng)用進(jìn)行研究。

對(duì)中國(guó) AAV 患者的治療方法與以上西方國(guó)家推薦的方案一致。早些年，靜脈 CTX 同樣也用于維持緩解治療。在中國(guó)，利妥昔單抗用于初始誘導(dǎo)治療是一種相對(duì)較新的方法，還缺乏關(guān)于其有效性，不良反應(yīng)和長(zhǎng)期結(jié)局得到臨床研究。

中國(guó) AAV 患者的結(jié)局

1. 死亡率和繼發(fā)感染

在免疫抑制誘導(dǎo)治療出現(xiàn)之前，AAV 的預(yù)后很差，血管炎活動(dòng)是最常見的死亡原因。CTX 和糖皮質(zhì)激素極大地改善了 AAV 的預(yù)后，但是繼發(fā)感染代替血管炎活動(dòng)成為了死亡的主要原因。醫(yī)生應(yīng)該尤其關(guān)注感染的高?；颊?，比如高齡、腎功能不全或肺受累的 AAV 患者。在免疫抑制治療期間監(jiān)測(cè)總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，尤其是 CD4⁺ 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)同樣也很重要。

在某些發(fā)展中地區(qū)，無法監(jiān)測(cè) CD4⁺ 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，那么監(jiān)測(cè)總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)同樣有用，因?yàn)榭偭馨图?xì)胞計(jì)數(shù)與 CD4⁺ 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平密切相關(guān)。預(yù)防感染的方案，如疫苗接種和預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎，有助于改善預(yù)后。

如果 AAV 患者成功地逃過了早期死亡（如血管炎活動(dòng)和感染），那么慢性并發(fā)癥，尤其是惡性腫瘤和心血管事件就會(huì)出現(xiàn)。我們的研究發(fā)現(xiàn)診斷的 12 個(gè)月之后，心血管事件成為 AAV 患者死亡的主要原因。

2. AAV 復(fù)發(fā)和治療抵抗

當(dāng)免疫抑制治療逐漸撤減并最終停止時(shí)，AAV 的復(fù)發(fā)就很常見。復(fù)發(fā)與接下來進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD）有關(guān)。

在來自美國(guó)和法國(guó)的兩項(xiàng)大型隊(duì)列研究中，發(fā)現(xiàn) PR3-ANCA、肺或上呼吸道受累是與復(fù)發(fā)相關(guān)的因素，而年齡、女性、黑人種族、MPO-ANCA 以及嚴(yán)重腎臟疾病可能是治療抵抗的預(yù)測(cè)因素。我們的研究納入了 439 例中國(guó)的 AAV 患者，47 例患者（10.7%）發(fā)生治療抵抗，并與較高的血清肌酐水平獨(dú)立相關(guān)。在 392 例獲得緩解的患者中，128 例（32.7%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，與肺受累和較低的血清肌酐水平獨(dú)立相關(guān)。

Chang 等的研究納入了 152 例 AAV 患者，發(fā)現(xiàn) DRB1*0405 是治療抵抗的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Cao 等的研究納入 98 例 AAV 患者，發(fā)現(xiàn)女性和起病時(shí)腎臟病的嚴(yán)重程度是治療抵抗的預(yù)測(cè)因素，而 PR3-ANCA 和肺受累是復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。這兩個(gè)中心的結(jié)果有些差異，但是兩項(xiàng)研究都提示嚴(yán)重腎臟受累的患者緩解幾率較低。

一直都很有興趣探尋反映疾病活動(dòng)度或預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）是中性粒細(xì)胞脫顆粒的生物標(biāo)志物，在 AAV 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。我們的研究發(fā)現(xiàn)血清 NGAL 水平與血管炎活動(dòng)度的伯明翰評(píng)分、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）以及 ANCA 滴度密切相關(guān)。其它反映 AAV 活動(dòng)度的生物標(biāo)志物還包括循環(huán)和尿中高遷移率族蛋白 B1 水平、循環(huán)中抗血漿纖溶酶原抗體水平和循環(huán)中 D-D 二聚體水平。

3. 腎功能恢復(fù)和終末期腎?。‥SRD）

腎臟是 AAV 中最常受累的器官。2010 年，Berden 等人建議對(duì) ANCA 相關(guān)性腎小球腎炎進(jìn)行組織學(xué)分型，分為局灶性、混合性、新月體性和硬化性。

Chang 等納入了 121 例中國(guó) AAV 患者，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展至 ESRD 的可能性隨著局灶性、混合性、新月體性和硬化性腎小球腎炎的分類提升而增加，這與白人患者中的結(jié)果不同。提示 Berden 等的組織病理學(xué)系統(tǒng)在中國(guó)的 AAV 患者中能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)腎臟結(jié)局，尤其是發(fā)生 ESRD 的結(jié)局。

RPGN 是 AAV 中腎臟損傷最嚴(yán)重的形式，腎功能恢復(fù)是這一亞組患者中的相關(guān)問題。我們最近的研究納入了 89 例表現(xiàn)為 RPGN 診斷時(shí)已進(jìn)入透析的 ANCA 相關(guān)性腎小球腎炎的中國(guó)患者，發(fā)現(xiàn)腎活檢標(biāo)本中正常腎小球的比例，腎小管萎縮的程度和間質(zhì)纖維化的程度是腎功能恢復(fù)的預(yù)測(cè)因子。

在我們上面提到的在中國(guó) AAV 患者中進(jìn)行的遺傳預(yù)測(cè)因素的研究中，發(fā)現(xiàn) DRB1*0405 是 AAV 患者發(fā)生 ESRD 一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，但是需要在一個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列中驗(yàn)證這一結(jié)果。

結(jié)論

AAV 是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，在中國(guó)人群中并不少見。MPA 和 MPO-ANCA 在中國(guó)的 AAV 患者中占有顯著優(yōu)勢(shì)。不同結(jié)局的預(yù)測(cè)因素在某種程度上不同于西方國(guó)家。