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1 誘導(dǎo)治療 AAV 的治療分兩個階段。首先是為期 3 ~ 6 個月的誘導(dǎo)緩解階段，目標(biāo)是迅速緩解炎癥過程，減少組織損傷。其次是維持階段（24 ~ 48 個月），目標(biāo)是預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。 在嚴(yán)重的 AAV 中，標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)治療方案是：糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）或利妥昔單抗（RTX）。 難治性疾病的患者定義為：無改善或疾病活動度在 4 至 6 周內(nèi)惡化。建議將初始誘導(dǎo)治療藥物轉(zhuǎn)換為替代藥物：從 CTX 轉(zhuǎn)換為 RTX，反之亦然。 01 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素在 AAV 的治療中起到核心作用，尤其是有腎臟受累的情況下，但僅僅依靠激素是不夠的。對于活動性 AAV 患者，目前的治療指南建議起始大劑量激素隨后逐漸減量。伴迅速進(jìn)展性 GN 或肺泡出血的 AAV 患者應(yīng)該接受甲強(qiáng)龍 500 ~ 1000 mg/d 沖擊治療╳3 天。此后，口服潑尼松 1 mg/kg/d 起始，最大劑量 60 ~ 80 mg/d，持續(xù) 2 ~ 4 周，之后潑尼松開始逐漸減量。 關(guān)于 AAV 最佳的糖皮質(zhì)激素減量方案或療程尚未形成共識。在大多數(shù)試驗(yàn)中，潑尼松要么在 6 個月時逐漸減少至 5 ~ 10 mg，要么在此時停止治療。雖然在控制疾病活動的有效性方面有爭議，但是暴露于糖皮質(zhì)激素與不良反應(yīng)之間存在顯著的相關(guān)性。 PEXIVAS 是最近一項(xiàng)大型多中心研究嚴(yán)重 AAV（eGFR<50 ml/min 或肺出血）的臨床試驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)了誘導(dǎo)治療中糖皮質(zhì)激素劑量的問題。試驗(yàn)初步發(fā)現(xiàn)：標(biāo)準(zhǔn)劑量和小劑量糖皮質(zhì)激素組之間的療效沒有差異，但在第 1 年，小劑量糖皮質(zhì)激素組的嚴(yán)重感染率有所下降。雖然這項(xiàng)研究尚未發(fā)表，但它可能會極大地改變我們對 AAV 中糖皮質(zhì)激素使用的看法。 02 環(huán)磷酰胺（CTX） 有臟器受累和危及生命表現(xiàn)的 AAV 應(yīng)該使用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合治療，這一方案已經(jīng)使用數(shù)十年。雖然有效性 >90%，但是受限于其潛在的毒性。CTX 可以口服給藥或靜脈給藥，治療 3 ~ 6 個月直至緩解。 CYCLOPS 試驗(yàn)研究了 CTX 的給藥途徑的療效差異。共納入 149 名新診斷 AAV 的患者，隨機(jī)分至口服 CTX 2 mg/k/d 或靜脈 CTX 15 mg/kg，每 2 ~ 3 周一次，持續(xù) 3 ~ 6 個月。兩組緩解率無差異，但是口服 CTX 組累積劑量較大（16 g vs 8 g），靜脈 CTX 與較少白細(xì)胞減少癥有關(guān)。CYCLOPS 試驗(yàn)的長期隨訪結(jié)果顯示：雖然口服 CTX 組復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，可能與較高的累積劑量有關(guān)，但這并沒有轉(zhuǎn)化為腎臟存活率或總體存活率的差異。 03 利妥昔單抗（RTX） 考慮到 AAV 易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)和與 CTX 累積劑量相關(guān)的潛在毒性。針對自身免疫反應(yīng)中涉及的特定細(xì)胞和分子途徑，需要探索更安全的治療方法。RTX 是一種嵌合型抗 CD20 單抗。在 RAVE 和 RITUXVAS 這兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，分別在 GPA 和 MPA 中評價了 RTX 誘導(dǎo)緩解的有效性。 在 RAVE 試驗(yàn)中，納入新發(fā)和復(fù)發(fā) GPA/MPA 患者（Scr<4 mg/dl），RTX 組未同時接受 CTX 治療，到第 6 個月潑尼松劑量逐漸減少至 0。RITUXVAS 試驗(yàn)僅納入新診斷 MPA/GPA 的患者，并且腎臟受累程度更嚴(yán)重，包括需要透析的患者。RTX 組也接受 2-3 劑靜脈 CTX 治療，也允許使用血漿置換治療。 兩項(xiàng)試驗(yàn)中，RTX 的劑量都是 375 mg/m2，每周一次，每隔 4 周用一次。兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果均表明：在誘導(dǎo)緩解方面，RTX 的療效不遜于 CTX。不良事件的發(fā)生率具有可比性。此外，RAVE 試驗(yàn)的結(jié)論認(rèn)為：RTX 治療復(fù)發(fā)性 AAV 優(yōu)于 CTX。 2011 年 4 月，美國 FDA 批準(zhǔn)將 RTX 作為 CTX 和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療嚴(yán)重 GPA/MPA 的替代藥物。RTX 是復(fù)發(fā)性 AAV、難治性 AAV 和有 CTX 禁忌癥患者的首選治療藥物。在亞組分析中，RAVE 試驗(yàn)證實(shí)：RTX 對 PR3-ANCA 陽性患者的誘導(dǎo)緩解作用優(yōu)于 CTX。 RTX 每 2 周給藥 1000 mg，分兩次給藥，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的給藥相似，已被證明能產(chǎn)生可靠的 B 細(xì)胞耗竭，并以較低的成本產(chǎn)生可比的結(jié)果。當(dāng) RTX 用于血漿置換（PE）治療的患者時，需要記住 PE 可顯著去除 RTX。沒有關(guān)于 PE 后 RTX 給藥最佳時間的指南。在 PEXIVAS 試驗(yàn)中，在給予 RTX 治療后 48 內(nèi)不做 PE。 04 嗎替麥考酚酯（MMF） 一項(xiàng) RCT 試驗(yàn) MYCYC 評價了使用 MMF 對 AAV 誘導(dǎo)緩解的作用。這項(xiàng)非劣性試驗(yàn)將 eGFR>15 ml/min/1.73m2 的 AAV 患者隨機(jī)分至靜脈 CTX 組或口服 MMF 組（2-3 g/d）。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是 6 個月時的緩解率。MMF 組和 CTX 組分別有 67% 和 61% 的患者達(dá)到主要終點(diǎn)，證實(shí)了非劣性。然而，MMF 組復(fù)發(fā)更多，大多是 PR3-ANCA 陽性患者。該研究證實(shí)：MMF 和糖皮質(zhì)激素可以作為 MPO-ANCA 陽性伴輕中度腎臟受累而無危及生命的腎外血管炎的患者誘導(dǎo)治療的一線方案。 2 誘導(dǎo)緩解的新治療方法 01 聯(lián)合使用 RTX 和 CTX 無論是以 RTX 還是以 CTX 為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)緩解治療方案，感染及其相關(guān)的死亡率都是一個關(guān)注點(diǎn)。這與使用大劑量糖皮質(zhì)激素和 RTX/ 累積的 CTX 暴露有關(guān)。為了減少 CTX 的劑量和盡量減少糖皮質(zhì)激素的暴露，2 項(xiàng)大型觀察研究報告了 RTX 與小劑量 CTX（口服或靜脈注射）聯(lián)合使用，激素更快減量的結(jié)果。這些研究證實(shí)聯(lián)合治療，在 6 個月時可以使 >80% 的患者誘導(dǎo)緩解，后續(xù)可以使用較小劑量的糖皮質(zhì)激素。 02 補(bǔ)體抑制劑 明確了補(bǔ)體在 AAV 中的作用，已產(chǎn)生了針對替代途徑和過敏毒素 C5a 的治療。在一項(xiàng) 2 期試驗(yàn)中，在使用 CTX 或 RTX 免疫抑制治療的情況下，選擇性 C5a 受體抑制劑 avacopan 聯(lián)用小劑量激素或不聯(lián)用激素，與標(biāo)準(zhǔn)劑量的潑尼松治療進(jìn)行比較。Avacopan 組不劣于標(biāo)準(zhǔn)潑尼松組，強(qiáng)調(diào)了一種可以最小化糖皮質(zhì)激素劑量的潛在方法。一項(xiàng)在 AAV 中使用 avacopan 的 3 期多中心試驗(yàn)最近完成了患者入組，人們熱切期待著結(jié)果。 03 血漿置換（PE） 在 AAV 中考慮 PE 的基礎(chǔ)是清除 ANCA 和其它炎癥介質(zhì)可以促進(jìn)免疫反應(yīng)的早期逆轉(zhuǎn)，并將組織損傷降至最低。MEPEX 試驗(yàn)在新診斷 AAV 伴嚴(yán)重腎衰竭（Scr > 500 mmol/L 或已接受透析）的患者中研究了 PE 作為新診斷口服 CTX 和糖皮質(zhì)激素的輔助方案的有效性。在 12 個月時，進(jìn)展至終末期腎臟病（ESKD）的風(fēng)險降低 24%。然而，長期隨訪的數(shù)據(jù)（中位時間 4 年）顯示死亡率或 ESKD 沒有差異。 未發(fā)表的 PEXIVAS 研究評價了 PE 在嚴(yán)重 AAV 中的作用。與 MEPEX 試驗(yàn)的研究結(jié)果相反，EXIVAS 研究結(jié)果顯示：使用 PE 組和不使用 PE 組的主要終點(diǎn)沒有差異。在肺出血的亞組患者中也沒有獲益。一旦證實(shí)，這些數(shù)據(jù)可能會限制 PE 在 AAV 中的應(yīng)用，主要是用于 AAV 合并抗 GBM 病的患者。 3 維持治療 誘導(dǎo)治療的進(jìn)展將 AAV 從威脅生命的疾病變成了伴有復(fù)發(fā)過程的慢性病。復(fù)發(fā)是很常見的。在老年人的研究中，30% ~ 50% 的患者在 5 年前復(fù)發(fā)，通常在停止免疫抑制治療后的 12 ~ 18 個月內(nèi)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的危險因素包括：PR3-ANCA 血清型、GPA 表型、保留的腎功能、耳鼻喉受累、低劑量 CTX 誘導(dǎo)治療、停用糖皮質(zhì)激素治療。 預(yù)防復(fù)發(fā)對維持患者的生活質(zhì)量和預(yù)防疾病及治療相關(guān)的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。在成功誘導(dǎo)緩解后使用維持性免疫抑制預(yù)防復(fù)發(fā)是標(biāo)準(zhǔn)。唯一的例外是局限于腎臟的血管炎透析患者，他們對誘導(dǎo)治療沒有反應(yīng)，并且已達(dá)到腎衰竭。這是合理的，因?yàn)槟I衰竭的 AAV 患者復(fù)發(fā)率較低而感染風(fēng)險較高。 隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)了 CTX 保護(hù)劑對 AAV 維持緩解的療效。在 CYCAZAREM 試驗(yàn)中，口服 CTX 獲得緩解的 AAV 患者，被隨機(jī)分至繼續(xù)口服 CTX 組或在 6 個月時切換為硫唑嘌呤組。在 18 個月時，兩組復(fù)發(fā)率相似。IMPROVE 試驗(yàn)比較了 MMF 和硫唑嘌呤，結(jié)果發(fā)現(xiàn) MMF 治療組患者復(fù)發(fā)率較高。在不能耐受硫唑嘌呤的患者中，MMF 仍可被考慮用于維持病情緩解。 最近的研究評估了 RTX 在維持治療中的作用，并且顯示出顯著降低復(fù)發(fā)率。MAINRITSAN 試驗(yàn)將接受硫唑嘌呤治療的緩解期患者與接受 5 次 RTX 注射劑（500 mg）治療的患者進(jìn)行了 18 個月的比較。這項(xiàng)試驗(yàn)證明了 RTX 的優(yōu)越性， 與硫唑嘌呤組 29% 的復(fù)發(fā)率相比，RTX 組只有 5% 的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的復(fù)發(fā)。本試驗(yàn)的長期隨訪證實(shí)，RTX 的優(yōu)勢可以維持到 60 個月。 MAINRITSAN 2 試驗(yàn)比較了固定 RTX 劑量（500 mg，第 0 天、第 14 天、第 6 個月、第 12 個月和第 18 個月）和根據(jù) B 細(xì)胞重現(xiàn)情況和 ANCA 滴度制定 RTX 的給藥劑量兩種方案。在 28 個月時，兩組的復(fù)發(fā)率和不良事件沒有差異。但是定制組的 RTX 注射劑量的中位數(shù)值較低。 值得注意的是，目前所有 AAV 中的維持治療方案都是在經(jīng)過 CTX 誘導(dǎo)緩解的患者中比較不同的維持方案。正在進(jìn)行的 RITAZAREM 試驗(yàn)（NCT 01697267）則在接受 RTX 誘導(dǎo)治療的復(fù)發(fā)性 AAV 患者中，比較了 RTX 與傳統(tǒng)的硫唑嘌呤維持治療的差異。  盡管在過去的 20 年中，在 RCT 的指導(dǎo)下，維持治療方案得到了改進(jìn)，但是免疫抑制治療維持的最佳療程還有爭論。維持治療試驗(yàn)的長期隨訪顯示：在停止免疫抑制治療后，復(fù)發(fā)率較高?？死蛱m診所一項(xiàng)回顧性研究顯示：接受硫唑嘌呤或甲氨蝶呤治療超過 36 個月的 GPA 患者，復(fù)發(fā)的危險率降低 66%，而接受 18-36 個月治療的患者，復(fù)發(fā)的危險率降低 29%，并為長期的維持治療的使用提供了強(qiáng)有力的支持。 REMAIN 試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，比較了繼續(xù)使用硫唑嘌呤和潑尼松治療 48 個月是否比在 24 個月時就停藥，在預(yù)防復(fù)發(fā)方面更有效。該試驗(yàn)的結(jié)果顯示：繼續(xù)治療組的主要復(fù)發(fā)和次要復(fù)發(fā)均顯著減少，并且腎臟存活率更好。但是，主要復(fù)發(fā)僅僅發(fā)生在停藥組 35% 的患者中，提示 2/3 患者并不需要延長的維持治療。相應(yīng)的，延長維持免疫抑制治療療程的決定應(yīng)該個體化，基于復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，比如 ANCA 的血清型、緩解時的 ANCA 狀態(tài)、臟器受累、腎功能和誘導(dǎo)治療的強(qiáng)度等。 還沒有開展過評價 RTX 維持治療療程的試驗(yàn)。 疾病及治療相關(guān)的并發(fā)癥的監(jiān)測和治療 自從 CTX 用于誘導(dǎo)治療以來，AAV 患者的生存率已顯著改善。盡管如此，但是 AAV 患者的死亡率仍較年齡性別相匹配的普通人群高 2-3 倍。免疫抑制療法的副作用可以解釋 AAV 患者大部分早期死亡事件，但是感染、惡性腫瘤和心血管疾病是晚期死亡率的主要原因。 圖 1 不同嚴(yán)重程度的 AAV 患者的治療流程 AAV 的篩查和預(yù)防 在開始免疫抑制治療之前，推薦進(jìn)行乙肝病毒、丙肝病毒、HIV、潛伏期結(jié)核和類圓線蟲的篩查。患者應(yīng)該根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心對免疫抑制患者制定最新的指南接種疫苗，包括滅活的肺炎鏈球菌疫苗、流感疫苗和乙肝疫苗，但是避免接種活疫苗，如減毒的水痘帶狀皰疹病毒疫苗。2017 年開始在美國上市了新型的滅活重組的帶狀皰疹疫苗。 所有接受潑尼松、CTX 或 RTX 誘導(dǎo)治療的患者均建議預(yù)防肺孢子蟲肺炎。對于何時停止對 AAV 患者進(jìn)行肺孢子蟲肺炎的預(yù)防還沒有達(dá)成共識，但是有些人會在潑尼松劑量 <20 mg/d 時，停止預(yù)防。甲氧芐啶磺胺甲惡唑是最常用的藥物，但替代藥物包括氨苯砜、吸入性戊脒和阿托伐酮。大劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者應(yīng)考慮用克霉唑片或每周口服氟康唑來預(yù)防念珠菌感染。應(yīng)該將鈣、維生素 D 和骨折風(fēng)險評估工具（FRAX）風(fēng)險評估用于預(yù)防類固醇引起的骨質(zhì)疏松癥。 免疫抑制治療的特異性不良反應(yīng) 01 CTX 特異的不良反應(yīng) CTX 與多種嚴(yán)重的不良反應(yīng)有關(guān)，許多發(fā)生在早期（如：骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎和不孕），其它可能發(fā)生在免疫抑制治療結(jié)束后 10 年甚至更長時間（如惡性腫瘤）。白細(xì)胞減少與感染風(fēng)險有關(guān)，口服 CTX 治療期間每 2 周應(yīng)該檢查一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，CTX 劑量應(yīng)該根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行調(diào)整，保證 >3.5╳109/L。對于接受靜脈 CTX 治療的患者，應(yīng)該在每次沖擊治療后的 10-14 天檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)。接受靜脈 CTX 注射的患者也可以使用美司鈉以保護(hù)膀胱免受丙烯醛中毒導(dǎo)致的出血性膀胱炎。 原發(fā)性卵巢功能衰竭的風(fēng)險與 CTX 的累積劑量有關(guān)，用促性腺激素釋放激素的激動劑（如亮丙脯氨酸）抑制卵巢通常被用來保護(hù)卵巢功能，但是有效性還有爭議。男性永久性無精子癥的風(fēng)險隨著累積劑量（特別是 >10 g）的增加而增加，應(yīng)考慮精液冷凍保存。CTX 與惡性腫瘤（通常是皮膚癌、骨髓瘤和膀胱癌）的發(fā)病率增加有關(guān)，特別是當(dāng)累積劑量 >36 g 時。 02 RTX 特異的不良反應(yīng) 在 RAVE 試驗(yàn)和 RITUXVAS 試驗(yàn)中，嚴(yán)重感染的發(fā)生率分別是 7% 和 18%。而且令人驚訝的是，與 CTX 組相比，嚴(yán)重感染的發(fā)生率并未降低?？赡苁怯捎趦山M都使用了大劑量的糖皮質(zhì)激素。在 RTX 治療組，觀察到有乙肝病毒重新被激活和丙肝病毒陽性患者的肝炎復(fù)燃現(xiàn)象。進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病是 RTX 治療的一種非常罕見的并發(fā)癥，可能在暴露于其他免疫抑制劑的患者中更為常見。 低γ球蛋白血癥也與感染風(fēng)險增加有關(guān)，發(fā)生在 50% 接受 RTX 治療的 AAV 患者中，但是在其它疾病中少見。在大多數(shù)情況下，低γ球蛋白血癥都是輕度的。嚴(yán)重的低γ球蛋白血癥（低于 3-4 g/L）發(fā)生在少數(shù)患者中，約 5% 反復(fù)感染的患者需要靜脈注射免疫球蛋白。基線低免疫球蛋白水平、之前曾暴露于 CTX 和糖皮質(zhì)激素治療被認(rèn)為是 RTX 誘導(dǎo)的低γ球蛋白血癥的風(fēng)險因素。應(yīng)該在基線時和每次 RTX 注射治療之前檢查免疫球蛋白水平。 遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥是 RTX 一種罕見的副作用，表現(xiàn)為突發(fā)性和嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥。通常發(fā)生在最后一次使用 RTX 后的 2-6 個月，自行恢復(fù)，但可能需要幾個月。典型的遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥是無癥狀的，但當(dāng)與感染有關(guān)時，可以考慮使用 filgrastim。 03 糖皮質(zhì)激素相關(guān)的毒性 糖皮質(zhì)激素有廣泛的副作用：包括感染、骨病、血糖異常、肥胖、高血壓、精神病、胃腸道出血、白內(nèi)障、腎上腺抑制和心血管疾病的長期風(fēng)險。在使用糖皮質(zhì)激素治療 AAV 患者的早期研究中，報道的常見不良事件包括：體重增加 >10 kg（29%），新發(fā)糖尿?。?.2%）、消化性潰瘍病（2.6%），骨折（2.5%）和缺血性壞死（0.4%）。 在長期隨訪過程中發(fā)生：白內(nèi)障（25%）、糖尿?。?8%）、骨質(zhì)疏松癥（38%）和高血壓（41%）。鑒于這些不良反應(yīng)的嚴(yán)重性和頻率，最近的試驗(yàn)主要集中在低劑量糖皮質(zhì)激素方案（PEXIVAS 研究）和補(bǔ)體抑制劑的方案（avacopan 研究）上。 04 心血管疾病 炎癥、糖皮質(zhì)激素的使用和腎功能減退加速了高血壓的發(fā)生。糖尿病、體重增加和高脂血癥都增加了 AAV 患者的心血管風(fēng)險。來自歐洲血管炎患者的長期數(shù)據(jù)顯示：14% 的 AAV 患者在診斷的 5 年內(nèi)經(jīng)歷了一次心血管事件。需要對心血管危險因素進(jìn)行精確的評估和治療。 05 惡性腫瘤 惡性腫瘤是免疫抑制治療的嚴(yán)重后果。與普通人群相比，AAV 患者惡性腫瘤的風(fēng)險明顯增高，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為 1.74，尤其是接受大劑量 CTX 治療的患者（累積暴露劑量 >36 g）。膀胱癌、非黑色素瘤皮膚癌和白血病是最常見的惡性腫瘤。硫唑嘌呤的使用與非黑色素瘤皮膚癌密切相關(guān)。RTX 的惡性腫瘤風(fēng)險與普通人群相似。 透析治療和腎移植 01 透析 盡管治療取得了進(jìn)展，但是 AAV 的腎臟預(yù)后仍然不理想，20% ~ 25% 的患者出現(xiàn)腎功能衰竭。接受透析的患者復(fù)發(fā)率低（0.08 次 / 人 / 年）。無腎外表現(xiàn) 6 個月后可以考慮停用免疫抑制治療，尤其是 MPO-ANCA 血清型。與腹膜透析相比，AAV 患者更容易接受血液透析，其死亡率與其他非糖尿病腎病相似。 02 腎移植 腎移植由于提高了生活質(zhì)量和生存優(yōu)勢，仍然是 AAV 患者腎功能衰竭的首選治療方法。隨著現(xiàn)代移植免疫抑制療法的應(yīng)用，血管炎復(fù)發(fā)率較低，從 0.01 人次 / 年～0.02 人次 / 年不等。雖然存在穩(wěn)定的 ANCA 滴度不是腎移植的禁忌癥，但是 KDIGO 和加拿大移植指南建議患者在進(jìn)行腎移植前應(yīng)在臨床上緩解 12 個月。 |
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