2017版《英國骨質(zhì)疏松癥預(yù)防和治療臨床指南》（后稱2017版《指南》）在Arch Osteoporos雜志上發(fā)表。2017年第4期我們從指南更新的背景，適用對象和使用人員、骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評估和生活方式干預(yù)管理等方面進(jìn)行了解讀，本期將從抗骨質(zhì)疏松臨床藥物干預(yù)管理方面進(jìn)行解讀。2017版《指南》較2013版在藥物干預(yù)章節(jié)中增加了大量的內(nèi)容，收錄了目前幾乎所有的骨質(zhì)疏松臨床治療藥物。新指南改變了以往僅提及藥物干預(yù)方向和應(yīng)用原則的框架式條款，從疾病干預(yù)管理的角度，對臨床藥物干預(yù)機(jī)制、目的、適應(yīng)證（對象）、用法、療程、結(jié)果、療效評價、注意事項(xiàng)、常見的藥物不良反應(yīng)及其防治措施等方面做了全面詳細(xì)的闡述，尤其強(qiáng)調(diào)了藥物應(yīng)用的安全性。其特點(diǎn)是保留了藥物研究的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果，補(bǔ)充了藥物應(yīng)用的隨機(jī)臨床觀察（real world research，RWR）結(jié)果，切實(shí)提高了指南對讀者臨床工作的指導(dǎo)和引領(lǐng)作用。

骨折高危風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松患者藥物干預(yù)策略在預(yù)防和治療上并無本質(zhì)的不同。一系列的藥物干預(yù)結(jié)果已被證明可有效降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性的骨折風(fēng)險(xiǎn)，值得強(qiáng)調(diào)的是，這些作用的獲得并非來自于藥物的單獨(dú)應(yīng)用，而是藥物聯(lián)合鈣和維生素D的共同作用。藥物干預(yù)骨質(zhì)疏松癥的主要推薦基于高級別證據(jù)（證據(jù)級別為Ⅰa和Ⅰb），這些建議的等級分級總結(jié)如表1。

雙膦酸鹽是抑制骨吸收的無機(jī)磷酸鹽的類似物。目前臨床用于治療骨質(zhì)疏松的主要類型有：阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸。

1. 阿侖膦酸鈉

（1）適應(yīng)證與用法：預(yù)防：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（5mg/d）、預(yù)防糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥（5mg/d，沒有采取激素替代療法的絕經(jīng)后女性為10mg/d）。治療：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（10mg/d或70mg/周）；男性骨質(zhì)疏松癥（10mg/d）和糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥（5mg/d，沒有采取激素替代療法的絕經(jīng)后女性為10mg/d）。

（2）臨床作用：在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性中，10mg/d阿侖膦酸鈉可降低椎體、非椎體和髖部骨折發(fā)生率。批準(zhǔn)阿侖膦酸鈉用于男性骨質(zhì)疏松癥和糖皮質(zhì)激素患者是基于骨密度的橋接研究。

（3）不良反應(yīng)：上消化道癥狀、腸功能紊亂、頭痛和骨骼肌痛。

（4）注意事項(xiàng)：應(yīng)于晨起、首次進(jìn)食進(jìn)飲（水除外）和其他任何藥物前30min內(nèi)服用。于坐位或直立位時，藥片用一杯清水（約200ml）吞服，在服藥后30min內(nèi)患者禁止躺臥。

2. 伊班膦酸鈉

（1）適應(yīng)證與用法：治療：骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（150mg/月或每3個月靜脈注射3mg）。

（2）臨床作用：2.5mg/d伊班膦酸鈉可顯著降低骨質(zhì)疏松椎體骨折發(fā)生率。一項(xiàng)針對骨折高危女性（股骨頸骨密度T值低于-3.0）的回顧性分析顯示，伊班膦酸鈉可顯著降低非椎體骨折的發(fā)生率，但沒有髖部骨折的數(shù)據(jù)。批準(zhǔn)口服150mg/月或每3個月靜脈注射3mg伊班膦酸鈉的用法是基于骨密度的橋接研究。

（3）不良反應(yīng)：口服制劑有上消化道癥狀和腸功能紊亂；靜脈給藥可能出現(xiàn)急性期反應(yīng)，表現(xiàn)為流感樣癥狀，該反應(yīng)發(fā)生短暫，通常僅發(fā)生于首次注射后。

（4）注意事項(xiàng)：口服伊班膦酸鈉應(yīng)于晨起、首次進(jìn)食進(jìn)飲（水除外）和口服其他任何藥物或補(bǔ)充劑（包括鈣劑）前1h內(nèi)服用。于坐位或直立位時，應(yīng)用一杯清水（180~240ml）吞服藥片，在服藥后1h內(nèi)患者禁止躺下。

3. 利塞膦酸鈉

（1）適應(yīng)證與用法：預(yù)防：絕經(jīng)后女性糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥（5mg/d）。治療：絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥和骨折高危的男性骨質(zhì)疏松癥（5mg/d或每周35mg）。

（2）臨床作用：5mg/d或35mg/周利塞膦酸鈉可降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)、髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。批準(zhǔn)利塞膦酸鈉用于男性骨質(zhì)疏松癥和使用糖皮質(zhì)激素的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松患者基于骨密度橋接研究。

（3）不良反應(yīng)：上消化道癥狀、腸功能紊亂、頭痛和骨骼肌痛。

（4）注意事項(xiàng)：口服利塞膦酸鈉應(yīng)于晨起、首次進(jìn)食進(jìn)飲（水除外）和口服其他任何藥物或補(bǔ)充劑（包括鈣劑）前30min內(nèi)服用。當(dāng)患者坐位或直立位時，藥片用一杯清水（約120ml）吞服，在服藥后30min內(nèi)患者禁止躺下。

4. 唑來膦酸

唑來膦酸臨床有4mg和5mg兩種不同類型，目前各國指南中每年靜脈注射5mg唑來膦酸用于治療骨質(zhì)疏松癥。

（1）適應(yīng)證與用法：治療：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；骨折風(fēng)險(xiǎn)增加、包括近期有低能量骨折風(fēng)險(xiǎn)的男性患者；長期服用糖皮質(zhì)激素的絕經(jīng)后女性和長期服用糖皮質(zhì)激素的男性（每年靜脈注射5mg）。

（2）臨床作用：每年靜脈注射5mg唑來膦酸可降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性椎體、非椎體及髖部骨折的發(fā)生率，在患者首次髖部骨折后快速給予唑來膦酸治療可以降低臨床骨折的風(fēng)險(xiǎn)及伴隨而來的死亡率。批準(zhǔn)唑來膦酸用于男性骨質(zhì)疏松癥、使用糖皮質(zhì)激素的絕經(jīng)后女性和男性骨質(zhì)疏松患者是基于骨密度的橋接研究。

（3）不良反應(yīng)：首次靜脈注射5mg唑來膦酸可能出現(xiàn)急性期反應(yīng)，如流感樣癥狀（發(fā)生短暫）和消化道癥狀。

（4）注意事項(xiàng)：患者肌酐清除率（GFR）需>35ml/min，高危患者應(yīng)監(jiān)測血清肌酐水平。5mg唑來膦酸靜脈輸注時間應(yīng)超過15min。

5. 雙膦酸鹽使用的禁忌證及特殊預(yù)防措施

禁忌證：（1）低鈣血癥、雙膦酸鹽過敏和嚴(yán)重腎功能損害（阿侖膦酸鈉和唑來膦酸GFR≤35ml/min，其他雙膦酸鹽GFR≤30ml/min）患者。有低鈣血癥存在時應(yīng)該予以評估，如果存在維生素D缺乏，治療前應(yīng)首先補(bǔ)充維生素D（如口服50000~100000U作為負(fù)荷劑量）。（2）懷孕和哺乳婦女。（3）口服雙膦酸鹽禁用于可能導(dǎo)致食道排空延遲的疾病（如狹窄或賁門失弛緩癥）患者，以及不能坐或站立至少30~60min的患者。當(dāng)患者患有其他上消化道疾病時，謹(jǐn)慎使用口服雙膦酸鹽。

罕見不良反應(yīng)及防范措施：下頜骨壞死和非典型股骨骨折在雙磷酸鹽用于抗骨質(zhì)疏松癥治療的患者中極少發(fā)生。如果患者有牙齒疾病或其他危險(xiǎn)因素（如糖皮質(zhì)激素、吸煙），建議患者在口服或靜脈輸注雙膦酸鹽開始前進(jìn)行牙齒檢查。在雙膦酸鹽治療過程中，患者應(yīng)避免接受侵入性牙科手術(shù)。對于需要接受牙齒手術(shù)的患者，目前尚無數(shù)據(jù)可提示停止雙膦酸鹽治療是否能降低下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生的臨床判斷應(yīng)根據(jù)個人收益/風(fēng)險(xiǎn)評估來指導(dǎo)每例患者的管理計(jì)劃。在治療期間，應(yīng)建議所有患者保持良好的口腔衛(wèi)生、接受常規(guī)牙科檢查、報(bào)告任何口腔癥狀（如牙齒松動、疼痛或腫脹）。如果患者出現(xiàn)慢性耳感染等耳部癥狀，應(yīng)考慮外耳道骨壞死的可能性。外耳道骨壞死的可能風(fēng)險(xiǎn)因素包括類固醇使用、化療和（或）局部風(fēng)險(xiǎn)因素如感染或外傷。治療期間，建議患者報(bào)告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，任何存在上述癥狀的患者應(yīng)評估非典型股骨骨折的概率。

地諾單抗的臨床應(yīng)用是新指南增加的內(nèi)容。地諾單抗是一種對抗細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基（RANKL）的人類單克隆抗體，是一種破骨細(xì)胞生長發(fā)育和功能活性的重要調(diào)節(jié)因子。

1. 適應(yīng)證與用法：治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的男性骨質(zhì)疏松癥，以及治療性激素水平降低所致的骨丟失且骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的前列腺癌患者。該藥每半年一次皮下注射60mg。批準(zhǔn)用于男性骨質(zhì)疏松癥是基于骨密度的橋接研究。

2. 臨床作用：可降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者椎體、非椎體和髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)。

3. 禁忌證及預(yù)防措施：低鈣血癥或?qū)χ苿┲腥魏我环N成分過敏的女性，不推薦用于孕婦或兒童（年齡≤18歲）。

4. 不良反應(yīng)：皮膚感染（主要是蜂窩組織炎）和低鈣血癥。低鈣血癥是已確定的接受地諾單抗治療的風(fēng)險(xiǎn)，這一風(fēng)險(xiǎn)常隨著腎功能損害的程度而增加。治療前應(yīng)評估是否存在低鈣血癥，如果存在維生素D缺乏，應(yīng)首先補(bǔ)充維生素D（如口服50000~100000U作為負(fù)荷劑量）。適當(dāng)補(bǔ)充鈣及維生素D對于所有患者均十分重要，特別是對那些嚴(yán)重腎功能損害的患者。如果患者先前存在低鈣血癥（如伴有嚴(yán)重腎功能損害，肌酐清除率≤30ml/min的患者），或疑似低鈣血癥癥狀發(fā)生或其他表現(xiàn)，在每次使用地諾單抗之前和初始劑量后2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測血鈣水平。建議患者報(bào)告低鈣血癥的癥狀。

5. 罕見不良反應(yīng)及防范措施：下頜骨壞死和非典型股骨骨折是地諾單抗治療罕見的不良反應(yīng)，需注意防范。如果患者有牙齒疾病或其他風(fēng)險(xiǎn)因素（如使用糖皮質(zhì)激素、吸煙），建議患者在治療開始前至口腔科進(jìn)行牙齒檢查。如可能，在治療過程中，患者應(yīng)避免接受侵入性牙科手術(shù)。對于需要接受牙齒手術(shù)的患者，目前尚無數(shù)據(jù)可提示停止地諾單抗治療是否能降低下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生的臨床判斷應(yīng)根據(jù)個人收益/風(fēng)險(xiǎn)評估來指導(dǎo)每例患者的管理計(jì)劃。在治療期間，應(yīng)建議所有患者保持良好的口腔衛(wèi)生、接受常規(guī)牙科檢查、報(bào)告任何口腔癥狀（如牙齒松動、疼痛或腫脹）。

治療期間，建議患者報(bào)告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，任何存在上述癥狀的患者應(yīng)評估非典型股骨骨折的概率。

需引起重視的是，地諾單抗治療停止后會出現(xiàn)快速骨丟失。這一結(jié)果是否會導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加尚不明確，但有治療停止后18個月內(nèi)出現(xiàn)椎體骨折的報(bào)道，骨折常呈多發(fā)性。該現(xiàn)象有待進(jìn)一步研究，建議患者在停止使用地諾單抗后，選擇其他治療，如雙膦酸鹽（推薦級別C級）等。

雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可以抑制骨吸收。

1.適應(yīng)證與用法：治療和預(yù)防絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥?？诜?0mg/d，可隨時服用。

2.臨床作用：降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，是否能降低非椎體和髖部骨折效果尚不明確。

3.禁忌證：可能懷孕女性、有靜脈栓塞病史和無法解釋的子宮出血患者。禁忌證還包括肝臟功能損害和嚴(yán)重腎功能損害患者。在有卒中病史或有卒中危險(xiǎn)因素的女性中，雷洛昔芬應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

4.不良反應(yīng)：腿部痙攣、水腫和血管舒縮癥狀。靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)稍有增加，大多數(shù)見于治療開始后數(shù)月內(nèi)，致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)稍有增加。在Ⅲ期試驗(yàn)中，接受雷洛昔芬治療的患者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

特立帕肽[重組人類甲狀旁腺素（PTH）1-34]間歇給藥時，具有促松質(zhì)骨形成作用。

1.適應(yīng)證與用法：絕經(jīng)后女性及骨折高危的男性骨質(zhì)疏松癥，以及接受全身性糖皮質(zhì)激素治療伴骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的患者。批準(zhǔn)用于男性骨質(zhì)疏松癥和糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥是基于骨密度的橋接研究。特立帕肽20μg/d皮下注射，治療持續(xù)時間不超過2年。

2.臨床作用：降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥椎體和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，尚無數(shù)據(jù)表明其對髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)是否有影響。

3.禁忌證：高鈣血癥、孕期與哺乳期婦女、骨質(zhì)疏松癥以外的代謝性骨病、嚴(yán)重腎功能損害、骨骼接受放療及骨骼惡性腫瘤患者。中度腎功能損害患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

4.不良反應(yīng)：頭痛、惡心、眩暈和體位性低血壓。注射特立帕肽后可能出現(xiàn)輕度一過性血清鈣水平升高。

需引起重視的是，特立帕肽治療停止后會出現(xiàn)快速骨丟失，建議患者在停止使用特立帕肽后，選擇其他如雙膦酸鹽等治療。

骨化三醇[1，25-（OH）2D3]是維生素D的活性形式。

1.適應(yīng)證與用法：治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，每日口服2次，每次0.25μg。

2.臨床作用：抑制骨吸收?？山档徒^經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，但對非椎體骨折和髖部骨折效果不明確。

3.禁忌證：高鈣血癥和轉(zhuǎn)移性鈣化患者。由于骨化三醇可能導(dǎo)致高鈣血癥和（或）高鈣尿癥，故在開始時，以及治療后1、3、6個月監(jiān)測血清鈣離子水平和肌酐水平，以后每6個月監(jiān)測1次。

HRT包括了由多種雌激素或雌激素加孕激素的組合制劑。

部分HRT可用于預(yù)防有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。每天使用結(jié)合馬雌激素0.625mg或同時服醋酸甲羥孕酮2.5mg，可以減少絕經(jīng)后女性椎體、非椎體和髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)。由于老年絕經(jīng)后女性不利的風(fēng)險(xiǎn)收益平衡，雌激素替代療法僅限用于有高骨折風(fēng)險(xiǎn)、有更年期綜合征的較年輕絕經(jīng)后女性。

目前尚無研究來檢測2種不同治療藥物降低骨折的程度。由于研究設(shè)計(jì)的差異，直接交叉比較是不可能的，但一般來說，治療可以降低30%~70%椎體骨折、20%非椎體骨折和40%髖部骨折發(fā)生率。藥物的選擇由骨折部位、抗骨折作用譜、副作用和成本等多因素決定。一般阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉成本較低，這兩種藥物有廣譜抗骨折作用，大多數(shù)情況下可作為一線治療用藥。在無法接受口服雙膦酸鹽或有禁忌證的女性中，可選擇靜脈注射雙膦酸鹽和地諾單抗，也可選擇雌激素替代療法和雷洛昔芬（推薦級別A級）。特立帕肽的高成本限制了其使用，僅在具有極高危骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用，尤其是極高危椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者。

鑒于長期使用雙膦酸鹽可能出現(xiàn)罕見的下頜骨壞死和非典型股骨骨折，雙膦酸鹽最佳用藥時間的問題引起了廣泛的重視。由于雙膦酸鹽可以長期停留在骨骼內(nèi)，在停止用藥后其療效仍可持續(xù)一段時間，因此患者在停藥后數(shù)年仍可獲益，后續(xù)治療的必要性需重新評估?；颊叩碾p膦酸鹽治療回顧很重要。由于關(guān)鍵的臨床研究最多持續(xù)3年，在延伸研究中獲得絕經(jīng)后女性長期使用和藥物假期建議證據(jù)有限。目前沒有證據(jù)可為男性提出建議。

重點(diǎn)提示：雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥時不能輕易中斷，否則療效不佳。大樣本循證醫(yī)學(xué)研究表明，阿侖膦酸鈉中止治療2~3年后、伊班膦酸鈉及利塞膦酸鈉中止治療1~2年后，患者骨密度會降低，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)上升。唑來膦酸中止治療3年后患者骨密度輕度降低。

以下情況推薦患者持續(xù)接受雙膦酸鹽治療3~5年以上（唑來膦酸連續(xù)治療3年，阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和伊班膦酸鈉連續(xù)治療5年）（證據(jù)級別Ⅱb，推薦級別B）：（1）年齡超過75歲；（2）有髖部或椎體骨折病史；（3）在治療中發(fā)生1次或多次低能量損傷，排除患者對治療依從性差（比如治療少于80%）及導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的原因；（4）口服≥7.5mg/d潑尼松龍或其他等效劑量的糖皮質(zhì)激素。

如果中止雙膦酸鹽治療，出現(xiàn)下列情況應(yīng)重新評估骨折風(fēng)險(xiǎn)：不管何時發(fā)生的新骨折；如果沒有新骨折發(fā)生，18個月~3年重新評估（推薦級別C級）。

接受阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和伊班膦酸鈉治療5年和唑來膦酸治療3年后，應(yīng)進(jìn)行骨骼評估（推薦級別B級）。如果髖部骨密度T值≤－2.5，不管骨折風(fēng)險(xiǎn)評估工具（fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX）計(jì)算出的骨折概率多少，都應(yīng)再考慮恢復(fù)藥物治療。如果中止治療后骨轉(zhuǎn)換的生化指標(biāo)重新升高、骨密度值降低，應(yīng)考慮恢復(fù)藥物治療（推薦級別C級）。

本內(nèi)容為2017版《指南》增加內(nèi)容。在接受雙膦酸鹽或地諾單抗治療的骨質(zhì)疏松患者中，下頜骨壞死極少發(fā)生。下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)因素包括口腔衛(wèi)生不佳、牙齒疾病、牙齒手術(shù)、腫瘤、化療或糖皮質(zhì)激素治療。下頜骨壞死的發(fā)生率在使用高劑量雙膦酸鹽或地諾單抗治療骨轉(zhuǎn)移的患者中相對較高。

接受雙膦酸鹽或地諾單抗治療骨質(zhì)疏松癥患者中，罕見有非典型股骨骨折（主要是股骨轉(zhuǎn)子下和骨干區(qū)域）報(bào)道。非典型股骨骨折多為雙側(cè)發(fā)生，伴有前驅(qū)疼痛，且愈合不良。患者在接受雙膦酸鹽或地諾單抗治療期間，應(yīng)主動報(bào)告任何無法解釋的大腿、腹股溝或髖部疼痛，如果這些癥狀發(fā)展，應(yīng)進(jìn)行股骨影像學(xué)檢查（X線、同位素掃描或MRI）。如果出現(xiàn)非典型股骨骨折，應(yīng)拍攝對側(cè)股骨。患者應(yīng)考慮停止雙膦酸鹽或地諾單抗治療，限制負(fù)重活動，如果需要考慮替代治療方式。常推薦使用髓內(nèi)釘進(jìn)行手術(shù)治療。