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當(dāng)下免疫治療的臨床研究如火如荼的開展，在線發(fā)表的諸多研究采用客觀緩解率（ORR）作為無進展生存（PFS）和總生存（OS）的的替代終點；由于免疫檢查點抑制劑的作用機制與化療和靶向截然不同，這種研究設(shè)計值得商榷。2018年2月《JAMA Oncology》雜志發(fā)文對2000-2017年間發(fā)表的87個II期和III期的晚期實體腫瘤相關(guān)研究，旨在探索客觀緩解率（ORR）作為免疫檢查點抑制劑研究中無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的替代終點的有效性。
確認 II 期免疫檢查點抑制劑試驗中采用的主要研究終點，并評估 ORR 與 PFS 和 OS 的相關(guān)程度。 數(shù)據(jù)源自 2000-2017 年間在電子數(shù)據(jù)庫（PREMEDLINE，MEDLINE，Embase 和 Cochrane 對照試驗中心登記冊），在線發(fā)表的 II 期和 III 期的晚期實體腫瘤相關(guān)研究。對 ORR 與 PFS 和 OS 的比值比（oddsratios）和風(fēng)險比（HR）之間的相關(guān)性進行比較。在免疫檢查點抑制劑治療組中，評估 ORR 與6個月 PFS 和12個月 OS 率的相關(guān)性。采用多變量模型來利用 ORR 預(yù)測6個月 PFS 和12個月 OS 率，并在獨立的試驗樣本中驗證可信性。 在選定的87個II期臨床試驗中，ORR 是最常見的（52 [60％]）主要終點。這些研究包括20個隨機臨床試驗和25個治療方案。匯總分析發(fā)現(xiàn)檢查點抑制劑治療 ORR 為24％（95％CI，18％-31％）。對 ORR 與 PFS 和 OS 的相關(guān)系數(shù)（r）進行評估，發(fā)現(xiàn) ORR 與 PFS HR 之間的相關(guān)系數(shù)r為0.63（95％CI，0.35-0.89），ORR 與 OS HR 之間的相關(guān)系數(shù)r為0.57（95％CI，0.23-0.89），PFS HR 與 OS HR 之間的相關(guān)系數(shù)r為0.42（95％CI，0.04-0.81）。在檢查點抑制劑組中，ORR 與6個月 PFS，ORR 與12個月 OS 和6個月 PFS 與12個月 OS 之間的相關(guān)系數(shù)r分別為0.37（95％CI，-0.06到0.95），0.08（ 95％CI，-0.17至0.70）和0.74（95％CI，0.57-0.92）。 在實際驗證中，當(dāng)使用6個月的 PFS 預(yù)測12個月的 OS 時，在實際數(shù)值和預(yù)測的12個月 OS 之間有良好的校準。當(dāng)使用 ORR 分別預(yù)測6個月 PFS 率和12個月 OS 率時，實際與預(yù)測的比率校準不佳。
在免疫檢查點抑制劑研究中，ORR 與 OS 相關(guān)性較差。對于未來開展的2期研究，推薦6個月的 PFS 率作為終點。
參考文獻： Ritchie, Georgia,et al. 'Defining the Most Appropriate Primary End Point in Phase 2 Trialsof Immune Checkpoint Inhibitors for Advanced Solid Cancers: A Systematic Reviewand Meta-analysis.' JAMA oncology (2018). 醫(yī)學(xué)科學(xué)腫瘤GI團隊
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