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https://www.toutiao.com/a6555748548678255107/ (開發(fā)了可編程分子機(jī)器它可以進(jìn)入到細(xì)胞中選定的DNA位點(diǎn)直接將一個(gè)堿基轉(zhuǎn)換為另一個(gè)堿基而不會(huì)造成DNA雙鏈斷裂) CRISPR 的問(wèn)世帶來(lái)了基因編輯的黃金時(shí)代，而在《Science》不久前的一篇報(bào)道中，CRISPR 已經(jīng)被認(rèn)為是“諾獎(jiǎng)級(jí)技術(shù)”。無(wú)數(shù)科學(xué)家都在擁抱這項(xiàng)技術(shù)，希望用其幫助人類攻克疾病，另外，也有不少科學(xué)家成立公司，將這項(xiàng)技術(shù)投入到新型藥物、療法、食品的研發(fā)之中，其中就包括兩位頂尖華人科學(xué)家—— 麻省理工學(xué)院教授張鋒（Feng Zhang）和哈佛大學(xué)教授劉如謙（David Liu）。 就在今天，由張鋒和劉如謙等人共同創(chuàng)立的 Beam Therapeutics 對(duì)外宣布了最新的融資進(jìn)展，高達(dá) 8700 萬(wàn)美元的 A 輪融資由 F-PrimeCapitalPartners 和 ArchVenturePartners 領(lǐng)投。 此外，哈佛大學(xué)也已經(jīng)授予 Beam Therapeutics 公司全球授權(quán)，準(zhǔn)許團(tuán)隊(duì)開發(fā)并商業(yè)化其一系列用于治療人類疾病的革命性基因編輯技術(shù)。其中的關(guān)鍵技術(shù)就是被稱為“ CRISPR 2.0 ”的堿基編輯（base editing）——這種基因編輯方法將有可能用于一系列目前還沒(méi)辦法徹底治愈的遺傳疾病。 
圖丨Beam Therapeutics團(tuán)隊(duì)：CEO John Evans 及聯(lián)合創(chuàng)始人劉如謙、Keith Joung、 張鋒（從左至右） “我們開發(fā)了可編程分子機(jī)器，它可以進(jìn)入到細(xì)胞中選定的 DNA 位點(diǎn)，直接將一個(gè)堿基轉(zhuǎn)換為另一個(gè)堿基，而不會(huì)造成 DNA 雙鏈斷裂”，劉如謙說(shuō)。 這一獲批的技術(shù)平臺(tái)不僅能夠?qū)崿F(xiàn)堿基編輯，還能夠通過(guò)使用其他的相關(guān)技術(shù)，擴(kuò)大堿基編輯的作用范圍，為基因編輯治療創(chuàng)造更廣泛的人類遺傳條件。 “堿基編輯是一個(gè)強(qiáng)大的技術(shù)，可以處理其他基因編輯技術(shù)難以處理的大量遺傳病”，哈佛大學(xué)技術(shù)發(fā)展辦公室（Office Of Technology Development）商業(yè)發(fā)展主任 Vivian Berlin 說(shuō)。 
圖丨Vivian Berlin 目前，Beam Therapeutics 專注于四大領(lǐng)域的發(fā)展：
（資料來(lái)源：Beam Therapeutics） 哈佛大學(xué)高級(jí)副教務(wù)長(zhǎng)兼首席技術(shù)開發(fā)官 Isaac T. Kohlberg 對(duì)這一技術(shù)的評(píng)價(jià)頗高，“其中蘊(yùn)藏的機(jī)會(huì)不僅是局限在疾病治療上，而且可能從根本上改變醫(yī)學(xué)實(shí)踐?！?/p> 改變游戲規(guī)則的創(chuàng)新眾所周知，人類基因包含 60 億個(gè) DNA 堿基，這些化學(xué)堿基通過(guò) A、C、G、T 來(lái)表達(dá)。這些堿基通過(guò)配對(duì)，比如 A 和 T、C 和 G，來(lái)組成 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)。 但 DNA 序列有數(shù)以萬(wàn)計(jì)的變異都被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致疾病。而大多數(shù)與疾病相關(guān)的人類 DNA 變異是出自于點(diǎn)突變（point mutations），或是基因組中單個(gè)堿基對(duì)（base pair）被另一個(gè)堿基對(duì)取代。在已知的與疾病相關(guān)的 5 萬(wàn)種人類基因變異中，有 32000 種是由點(diǎn)突變?cè)斐傻模T如神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerative）、代謝疾病、血液疾病、視力或聽(tīng)力喪失等疾病都榜上有名。 
圖丨遺傳性疾病與基因突變有關(guān) （資料來(lái)源：Beam Therapeutics） 使用 CRISPR 結(jié)合酶的基因組編輯技術(shù)如 Cas9 和 Cpf1，通過(guò)插入或刪去多個(gè)核苷酸來(lái)改變基因的方式，已經(jīng)展現(xiàn)出很大的發(fā)展前景，但如何干凈、有效地校正單個(gè)核苷酸仍有許多困難，而哈佛大學(xué)授權(quán)給 Beam Therapeutics 公司的堿基編輯技術(shù)恰恰能解決這樣的問(wèn)題。 劉如謙將此技術(shù)比喻為在工作上找到了對(duì)的工具。現(xiàn)有的基因組編輯方法是企圖改正點(diǎn)突變，包括使用 CRISPR／Cas9 系統(tǒng)，將 CRISPR 作為分子剪刀進(jìn)行雙鏈 DNA 斷裂，然后依靠引入的 DNA 模板來(lái)指導(dǎo)校正。 然而，細(xì)胞內(nèi)的雙鏈斷裂會(huì)觸發(fā)末端連接過(guò)程，重新連接斷裂末端，但會(huì)導(dǎo)致隨機(jī)插入和刪除。因此，點(diǎn)突變的精確校正通常必須與這些不希望產(chǎn)生的副產(chǎn)物展開競(jìng)爭(zhēng)。此外，使用 CRISPR／Cas9 進(jìn)行精確校正通常依賴細(xì)胞組分，這些成分在活躍的分裂細(xì)胞中存在。 劉如謙解釋說(shuō)：“相比于在特定的基因中修復(fù)造成疾病的突變，切割基因標(biāo)靶點(diǎn)，更會(huì)破壞基因或造成基因突變變體?！?/p> 
相比之下，劉如謙的哈佛實(shí)驗(yàn)室開發(fā)出了一種更精準(zhǔn)地 DNA 編輯工具，可以用來(lái)修改 DNA 單堿基。這種名為“堿基編輯”的基因編輯方法將有可能用于一系列目前還沒(méi)辦法徹底治愈的遺傳疾病。 堿基編輯事實(shí)上是將 CRISPR 進(jìn)行改良后的版本，可以每次只對(duì)單堿基進(jìn)行編輯，而不會(huì)造成 DNA 鏈斷裂。這種方法之所以有效，是因?yàn)槠鋵?shí)有時(shí)候 DNA 長(zhǎng)鏈中只會(huì)有某一對(duì)堿基發(fā)生變異，這種現(xiàn)象正是“點(diǎn)突變”。 具體而言，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)現(xiàn)有 CRISPR 技術(shù)做了修改，使其靶向特定的單堿基。新的基因編輯工具可以重構(gòu)單堿基 A 的原子結(jié)構(gòu)，使其重組為 G，從而觸發(fā)細(xì)胞對(duì)其他 DNA 鏈進(jìn)行修復(fù)以完成整個(gè)轉(zhuǎn)換過(guò)程。而最終的結(jié)果就是 A-T 堿基對(duì)被成功轉(zhuǎn)換為 G-C 堿基對(duì)。這種技術(shù)的精妙之處就在于，將基因編碼中的錯(cuò)誤進(jìn)行重寫，而不是像傳統(tǒng)編輯方法那樣對(duì) DNA 片段整體進(jìn)行剪輯或切除。 “標(biāo)準(zhǔn)的基因編輯方法，比如 CRISPR-Cas9，可能會(huì)對(duì) DNA 雙鏈結(jié)構(gòu)造成破壞。但如果目標(biāo)是要插入或敲除某些 DNA 堿基，這種方式還是非常有效的?！眲⑷缰t表示?！暗绻繕?biāo)僅僅是修復(fù)某個(gè)點(diǎn)突變，堿基編輯無(wú)疑是一種更安全有效的方式。” 他認(rèn)為，新的堿基編輯方法并不是要替代傳統(tǒng)的 CRISPR 基因編輯技術(shù)，而是為治療某些疾病提供其他可選的方案。打個(gè)很容易懂的比方：如果說(shuō) CRISPR 是一把剪刀，那堿基編輯則更像一支鉛筆。 
圖丨Beam公司單堿基編輯技術(shù)示意（資料來(lái)源：Beam Therapeutics） "在過(guò)去一年半的時(shí)間里，我們已經(jīng)極大地?cái)U(kuò)展了堿基編輯技術(shù)的范圍"，劉如謙說(shuō)，"不僅擴(kuò)大了它們的目標(biāo)范圍，還提高了他們的目標(biāo) DNA 特性、創(chuàng)造了新的堿基編輯種類，而這可能對(duì)基因疾病的治療產(chǎn)生重大影響。" "我們的終極目標(biāo)是: 在一個(gè)未經(jīng)修飾的生物體中，無(wú)論是人類、植物還是動(dòng)物，都能夠隨意地、安全地、高效地將 DNA 堿基改變?yōu)榱硪粋€(gè) DNA 堿基。如果我們能夠達(dá)到這一目標(biāo)，那人類社會(huì)將因此受益無(wú)窮"，劉如謙說(shuō)。 |
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