近日，全球知名科技媒體《麻省理工科技評論》（MIT Technology Review）公布了2023年的“全球十大突破性技術”，生命科學領域獨占三席。它們將對我們的生活產(chǎn)生重大影響，不但有望為常見疾病帶來一勞永逸的治療方法，還可能解決移植器官短缺的全球性難題。

年度突破：基因編輯降低高膽固醇

相關機構：Verve Therapeutics，Beam Therapeutics，Prime Medicine，Broad研究所

去年，新西蘭的一位女性成為首例通過基因編輯治療來永久降低膽固醇水平的患者?！堵槭±砉た萍荚u論》的文章指出，這可能是CRISPR基因編輯技術的一個轉折點。自從CRISPR基因編輯工具問世以來，它的應用已經(jīng)從實驗室轉向臨床開發(fā)，然而第一批在研療法聚焦于罕見遺傳疾病。降低高膽固醇的療法具有更為廣泛的潛力。

這一降低膽固醇的基因編輯療法由Verve Therapeutics公司開發(fā)，它是基于單堿基編輯技術，這一技術與CRISPR相比更為精準。單堿基編輯無需切斷DNA雙鏈，就能夠完成基因的精準編輯。如果說CRISPR-Cas9技術是修改基因組的“剪刀”，那么單堿基編輯方法就是“鉛筆和橡皮”，可以擦除并重寫基因中的一個字母。理論上，它可能降低脫靶效應，帶來更高的安全性。

圖片來源：Verve公司官網(wǎng)

而由劉如謙博士聯(lián)合創(chuàng)建的Prime Medicine公司更近一步，其稱為先導編輯（Prime editing）的基因編輯技術不但能夠將任何堿基轉換為其它堿基，而且可以將DNA片段精準地插入基因組中。這讓替換造成疾病的基因成為可能。

這些新的基因編輯技術有望擴展基因編輯可以治療的疾病領域，他們不再是局限于遺傳病，未來有一天，人們可能通過在基因組中添加基因片段，預防高血壓或其它疾病，這可能造福全球廣泛人口。

不過業(yè)界專家也指出，擴展基因編輯治療疾病的應用范圍需要對基因編輯治療的獲益/風險比做出全面的衡量。在剛剛結束的2023藥明康德全球論壇上，斯坦福心血管研究所所長，美國心血管協(xié)會新任主席Joseph Wu博士在被問及使用基因編輯降低膽固醇的前景時表示，利用基因編輯一次性降低那些具有高風險患上心血管疾病的患者的膽固醇具有合理性。在更為廣泛的患者群體中使用基因編輯，則需要將基因編輯與目前已有的降脂療法（比如他汀類藥物）的獲益/風險比進行比較。基因編輯具有一次治療，終身獲益的潛力。在基因治療造福大眾的轉折點，其潛在脫靶效應帶來的長期影響也需要足夠的臨床數(shù)據(jù)進行評估。

▲斯坦福心血管研究所所長，美國心血管協(xié)會新任主席Joseph Wu博士在2023藥明康德全球論壇上分享心血管疾病新藥開發(fā)的洞見

年度突破：讓移植器官短缺成為過去

相關機構：eGenesis，Makana Therapeutics，United Therapeutics

2022年，57歲的David Bennett先生成為首名接受豬心移植的患者。借由這項工作，馬里蘭大學的研究人員在探索經(jīng)過基因編輯的豬心能否維持人類生命的道路上邁出了關鍵性的一步。

全球每年有大約13萬患者接受器官移植來挽救他們的生命，然而因為等不到合適的器官而去世的患者人數(shù)要多得多。解決這一挑戰(zhàn)的一個策略是使用動物器官，然而異種器官移植需要克服的一個重大挑戰(zhàn)是人體的免疫排斥。

目前多家生物技術公司正在使用基因編輯對豬進行改造，消除激發(fā)人體免疫反應的抗原，同時添加其它基因讓豬器官與人類器官更為相像。植入到Bennett先生體內的豬心包含了10種基因編輯。雖然Bennett先生在接受豬心移植兩個月后去世，但是研究人員并沒有觀察到典型的免疫排斥現(xiàn)象。而在豬心中發(fā)現(xiàn)的豬巨細胞病毒可能對移植后果產(chǎn)生不良影響?；谶@些經(jīng)驗教訓，研究人員計劃在更多的患者中開展臨床試驗，探索異種器官移植的潛力。

在剛剛結束的藥明康德全球論壇上，拜耳Leaps高級副總裁兼負責人Juergen Eckhardt博士在展望未來時，也認為十年之后，異種移植將成為現(xiàn)實，需要移植器官的患者不用再苦苦等待。

▲拜耳Leaps高級副總裁兼負責人Juergen Eckhardt博士在2023藥明康德全球論壇對10年后的醫(yī)藥發(fā)展做出展望

此外，研究人員正在利用人類細胞從頭構建復雜組織和器官，有些3D打印技術已經(jīng)能夠構建肺的基本結構，其它工程化技術能基于干細胞培育出小型的類器官，它們可以模擬特定人類器官的功能。

《麻省理工科技評論》的文章指出，不管是源于動物，還是在工廠中利用人類細胞構建，源源不斷的器官供應能讓移植手術更為常見，讓更多患者能夠獲得新生。

年度突破：分析遠古DNA

相關機構：馬克斯·普朗克進化人類學研究所，哈佛大學David Reich博士實驗室

以往，科學家們需要尋找許多古人類遺骸的牙齒或骨頭才能夠發(fā)現(xiàn)保存足夠完整的樣本進行分析。然而隨著更加創(chuàng)新、經(jīng)濟的測序科技的開發(fā)，解密受損DNA不再是件難事，古DNA分析領域亦開啟嶄新的一頁。今天科學家們甚至可以對沾有尼安德特人尿液的土壤中的微量DNA進行分析，而不再需要從牙齒或骨頭來提取DNA。而這項被稱之為古遺傳學（paleogenetics）的新領域，也隨著去年11月斯萬特·帕博（Svante P??bo）博士獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎桂冠而廣為人知。

參考閱讀：諾貝爾生理學或醫(yī)學獎剛剛揭曉！直指人類終極問題：我們?yōu)槭裁椽氁粺o二？

古DNA分析技術的進展使得科學家們能夠獲得古人類基因的大量數(shù)據(jù)。在2010年，科學家們所擁有的古人類全基因組數(shù)據(jù)樣本僅有5例。然而這項數(shù)值在近年有了飛躍性的成長，科學家們在2020年已經(jīng)掌握了5550位古人類的全基因組數(shù)據(jù)。而這項突破也使得科學家們發(fā)現(xiàn)了兩種已經(jīng)滅絕的人類種族——呂宋人（Homo luzonensis）與丹尼索瓦人（Denisovans），并且還發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代人類其實帶有大量丹尼索瓦人與尼安德特人的基因。

▲帕博博士從已滅絕人類的骨樣本中提取了DNA。他最早從德國尼安德特獲得了一塊骨頭的碎片，之后也曾使用來自丹尼索瓦洞穴的骨片進行分析。進化樹顯示了智人與這些已滅絕古人類之間的關系，也顯示了帕博博士發(fā)現(xiàn)的基因之間的轉移（圖片來源：參考資料[2]）

除了在考古學上的進展外，古DNA分析技術也為歷史學家解開過去無從知曉的謎題。例如，分析結果證實，印度人口的祖先其實來自許多不同、混合的背景，這項發(fā)現(xiàn)降低了種姓制度對社會的影響。此外，在針對來自西西里（Sicily）2500年前戰(zhàn)場上DNA的分析發(fā)現(xiàn)，古希臘軍隊的構成遠比歷史學家過去所描繪的來得復雜、多元。不僅如此，這些古樣本的分析也回答了與現(xiàn)代健康相關的謎團。在去年，科學家們識別了一種突變能夠提高對黑死病40%的存活率——然而卻也同時增加帶有此突變個體罹患像是克羅恩?。–rohn’s disease）之類的自身免疫疾病的風險。

也許隨著不同文化對待人類遺骸的態(tài)度會影響學者們在古DNA研究上所欲探討的問題，然而無疑的是，古DNA所帶來的啟示已經(jīng)改寫了我們對歷史的認識。