俗話說是藥三分毒，治病的良藥往往也有著致病的副作用，比如說腹痛、嘔吐這樣常見的胃腸道癥狀。在使用抗生素的過程中，因為腸道微生物也會同致病菌一樣被影響，所以胃腸道副作用十分常見。那你有沒有想過，不以抗菌為目的的藥物，竟然也會影響腸道微生物呢？！

今天的《自然》雜志給我們帶來了一項新研究，來自歐洲分子生物學(xué)實驗室（EMBL）。研究者們分析了市面上常見的近1200種藥物與40種代表性腸道菌株的相互作用，發(fā)現(xiàn)24%明確以人類細胞為靶點的藥物，竟然也能夠顯著抑制腸道微生物的生長[1]！而且進一步研究顯示，微生物對非抗生素藥物的耐藥型，居然與抗生素藥物耐藥機制具有重疊部分，這意味著其他藥物的使用可能也會加劇抗生素耐藥的嚴峻性！

我們再多想一步。近來有研究顯示，二甲雙胍的降糖機制與對腸道微生物的調(diào)控有關(guān)[2]，以此類推，是不是有更多的藥物其實是先給腸道菌吃了呢？細思極恐啊，這身體到底誰說了算？？

說到這個腸道微生物，真是越研究越覺得瑟瑟發(fā)抖，近來的研究結(jié)果顯示，如糖尿病藥物[2]、質(zhì)子泵抑制劑[3,4]、非甾體抗炎藥[5]、非典型抗精神病[6]這些重磅藥物，看似與腸道關(guān)系不大，竟然都會對腸道菌組成產(chǎn)生影響。隊列研究結(jié)果也證實，藥物對腸道菌群的影響是更加廣泛的[7]。

為了搞清楚更多藥物與腸道菌的相互作用，EMBL的研究者們決定搞個大事。他們選取了市面上常見的1197種藥物，這些藥物都經(jīng)過FDA的批準，1097種用于治療人類疾病，其中四分之三（835種）是明確以人類細胞內(nèi)分子作為作用靶點的。剩下的藥物包括144種抗生素、12種防腐劑，還有88種抗真菌、病毒和寄生蟲的藥物。

研究者選取了40株具有代表性的腸道菌株，包含了21屬38種，其中還含有四種艱難梭菌這樣的典型病原菌。這些菌的中位相對豐度會占到健康人腸道菌豐度的78%。這些菌被小心培養(yǎng)在特殊的厭氧培養(yǎng)基中，用來在體外模擬腸道內(nèi)的環(huán)境。

研究者利用高通量藥物篩選的方法檢查了這近1200種藥物的特殊作用。

在156種抗生素類藥物（抗生素+防腐劑）中，不出所料，有78%都能夠完美達成抑制菌群生長的任務(wù)。沒那么活躍的藥物則是受培養(yǎng)基條件影響的磺胺類、厭氧條件下發(fā)揮不出全部本事的氨基糖苷類和專門對付結(jié)核菌的藥物。

令人驚訝的是，在非抗生素類藥物中，有27%都能夠至少對一種腸道菌的生長產(chǎn)生影響，更是有過半的抗真菌藥有同樣的結(jié)果。如果把目光收回到人類專用的藥物，那么足足有24%（203種）非抗生素類藥物能夠影響腸道微生物！更別說有40種藥物影響的菌株達到1種以上，其中14種藥物從未被報道過具有抗菌活性！

這些意外具有抗菌性的藥物包括質(zhì)子泵抑制劑、鈣通道阻滯劑、抗組胺藥、止痛藥和抗精神病藥等五花八門的藥物。部分藥物的影響也得到了隊列研究的驗證。就拿抗精神病藥舉例，這類藥物起效往往需要個幾周，再聯(lián)系一下腸腦軸，說不準它們還真是通過調(diào)控腸道微生物起作用的呢！

各類藥物對40株腸道菌的作用

嚴謹?shù)淖x者要問了，這些藥物的實驗劑量是多少?。恳橇看?，放鹽也能咸死菌啊。這個問題研究者也考慮了。在進行高通量篩選的時候，各類藥物使用的劑量是統(tǒng)一的20μM，這個劑量是低于研究者估計出的藥物在腸道內(nèi)的生理濃度的。

一個現(xiàn)成的例子就是，我們前文提到過的能影響腸道菌的二甲雙胍，就沒有出現(xiàn)在研究者的篩選結(jié)果里！在用于治療2型糖尿病時，二甲雙胍的血漿濃度一般在10-40μM，但在小腸內(nèi)的濃度卻可以高達300倍！這和研究者估算出的1.5mM也是相符的。這也說明，在生理條件下，非抗生素類藥物對腸道菌的影響，只會多、不會少！

而且研究中只涉及了40種菌株，現(xiàn)實腸道菌可能有成百上千種。這些非抗生素類藥物對腸道菌的影響，應(yīng)當比試驗數(shù)據(jù)顯示得更大。

隨涉及菌株數(shù)量的上升，能夠影響腸道菌的藥物數(shù)量也增加

在分析各個菌株之間的差異時，研究者發(fā)現(xiàn)了一件有趣的事——那些對非抗生素類藥物影響不敏感的菌株，往往對抗生素的耐藥性也越高。于是研究者猜想，這兩種耐藥性之間，是不是有什么共通的機制呢？

為了證實這個假設(shè)，研究者首先研究了一種常見的耐藥菌，大腸桿菌的一種特定菌株。這種菌株攜帶有名為tolC的抗生素抗性基因，可以表達一種蛋白質(zhì)將抗生素泵出體外。實驗結(jié)果顯示，這種耐藥的大腸桿菌面對抗生素和非抗生素都很堅挺，對照組的普通大腸桿菌就敏感得多了。

不同菌株對藥物的敏感性

可見tolC大腸桿菌耐藥性更強

在大腸桿菌基因組范圍內(nèi)進行表達測序，研究者發(fā)現(xiàn)，與對非抗生素藥物耐藥型相關(guān)的很多蛋白，都是已經(jīng)被證實有關(guān)抗生素耐藥型的蛋白。這說明，在兩類藥物之間，細菌耐藥性的機制是存在重疊的。

這也就是說，使用非抗生素類藥物，也可能會導(dǎo)致病原菌的耐藥性。這是以前未知的耐藥性來源。

這還是挺令人擔憂的，畢竟抗生素耐藥性這個事兒說起來好似不嚴重，其實已經(jīng)是全球健康的最大問題之一。據(jù)估計，到2050年，每年將會有1000萬人死于耐藥性感染[8]。

不過這項研究也不是全然沒有好消息。有不少非抗生素類藥物顯現(xiàn)出了獨特的抗菌效果，這可能是開發(fā)新型抗生素的一個起點，而且這些被測試的藥物均已通過FDA批準，想必在科研的路上也會走得更快更順。

參考資料：

[1] https://www./articles/nature25979

[2] Forslund, K. et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature 528, 262–266 (2015).

[3] Imhann, F. et al. Proton pump inhibitors a?ect the gut microbiome. Gut 65,740–748 (2016).

[4]Jackson, M. A. et al. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota. Gut 65, 749–756 (2016).

[5] Rogers, M. A. & Arono?, D. M. The in?uence of non-steroidal anti-in?ammatory drugs on the gut microbiome. Clin. Microbiol. Infect. 22, 171–179 (2016).

[6] Flowers, S. A., Evans, S. J., Ward, K. M., McInnis, M. G. & Ellingrod, V. L. Interaction between atypical antipsychotics and the gut microbiome in a bipolar disease cohort. Pharmacotherapy 37, 261–267 (2017).

[7] Falony, G. et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science 352, 560–564 (2016).

[8]https://www./news/science-and-technology/21738985-they-may-also-though-be-source-new-antibiotics-non-antibiotic-drugs-promote