編譯 | 施懌

審校 | 吳非

此前的研究已經(jīng)指出，乙醛會導(dǎo)致DNA損傷。乙醛是酒精在人體代謝的產(chǎn)物之一，在低濃度酒精下也會自然生成，可引起臉色潮紅、心悸及血壓下降等不適癥狀。但在以往的研究中，科學(xué)家通常使用極高濃度的乙醛，在培養(yǎng)皿中的細(xì)胞進(jìn)行體外實驗，而乙醛在體內(nèi)引發(fā)的效應(yīng)仍不為人知。

在最新研究中，研究人員利用基因工程小鼠進(jìn)行試驗，為酒精致癌的說法提供了迄今為止最令人信服的證據(jù)。該論文的通訊作者，劍橋MRC分子生物學(xué)實驗室的Ketan Patel教授表示：“這篇論文為酒精代謝物造成細(xì)胞（尤其是能分化為各種組織的干細(xì)胞）DNA損傷提供了非常強(qiáng)力的證據(jù)?！?/span>

本文通訊作者Ketan Patel教授

乙醛若想對生物機(jī)體造成損害，需要突破體內(nèi)的兩道屏障：首先是一種叫做乙醛脫氫（ALDH2）酶的保護(hù)性酶，它能將有毒的乙醛分解成乙酸，阻止乙醛在體內(nèi)積累。但是，世界上8%的人口，以東亞地區(qū)的人為主，攜帶有一種Aldh2基因突變（又被稱作紅臉突變）。帶有這一突變的人無法降解乙醇，正是這些酒后積累的乙醇使人臉紅心跳。這或許是中國高食道癌發(fā)病率的重要原因。

第二道屏障是多種DNA修復(fù)系統(tǒng)，它們往往能夠修復(fù)、逆轉(zhuǎn)多種類型的DNA損傷，但其修復(fù)能力并不是萬能的，且有些人攜帶突變，這意味著他們的細(xì)胞不能有效地進(jìn)行這些修復(fù)。如果這兩層防御機(jī)制失效，乙醛會割開DNA雙鏈，造成永久性損傷，甚至引發(fā)癌癥。

在這項研究中，研究人員主要關(guān)注酒精對血液中造血干細(xì)胞的影響。機(jī)體靠這些干細(xì)胞來維持造血功能。選擇血細(xì)胞作為研究對象是因為它們更容易增殖，因而更容易進(jìn)行DNA測序?？茖W(xué)家們認(rèn)為在血細(xì)胞中觀察到的酒精產(chǎn)生的影響也能適用于機(jī)體的其他細(xì)胞。

該試驗中，造血干細(xì)胞中DNA突變的示意圖

研究人員首先通過基因工程敲除了小鼠的Aldh2基因，使其無法產(chǎn)生乙醛脫氫酶。隨后，研究人員進(jìn)一步敲除了小鼠的Fancd2基因。Fancd2基因編碼的FANCD2蛋白是第二道乙醛屏障的重要組成部分，能夠修復(fù)受損的DNA。

研究發(fā)現(xiàn)，喪失了全部兩層防御機(jī)制的小鼠，在接受持續(xù)10天的稀釋酒精腹腔注射后，完全喪失了造血能力。這些鼠的干細(xì)胞基因組測序結(jié)果也表明，細(xì)胞內(nèi)DNA的不穩(wěn)定性猛增，嚴(yán)重的擾亂使得細(xì)胞完全喪失功能。

小鼠骨髓區(qū)域的染色圖。接受酒精注射一個月后，敲除了Aldh2及Fancd2基因的小鼠喪失了造血能力（右下圖）。

“我們的研究表明，酒精代謝缺陷會提高酒精相關(guān)DNA損傷和某些癌癥的風(fēng)險，”Patel說，“必須牢記的是，酒精清除和DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)都不是萬能的，即使對于這兩層防御機(jī)制都完善的健康人而言，酒精也能致癌?！?/span>

接下來，研究團(tuán)隊希望探究為什么酒精只與某些特定的癌癥相關(guān)，而與其他癌癥無關(guān)。

此前的研究顯示，僅僅是每天飲用500毫升的啤酒或一大杯葡萄酒，已經(jīng)足以顯著提高罹患口腔癌、喉癌、食道癌、乳腺癌和腸癌的風(fēng)險。有專家認(rèn)為，盡管新發(fā)現(xiàn)表明飲酒可以改變血液干細(xì)胞的DNA，卻還沒有證據(jù)表明喝酒的人患血癌的風(fēng)險也會顯著升高。

對此，Patel解釋說：“事實上，我們的造血系統(tǒng)有一套非常嚴(yán)格的質(zhì)量控制機(jī)制，能夠很好地清除掉那些受損的細(xì)胞。”這也能解釋為什么酗酒者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重貧血。而人體其他組織對乙醛的防御機(jī)制，可能比血液系統(tǒng)更弱。

劍橋大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家Magdalena Zernicka-Goetz教授贊同這一發(fā)現(xiàn)的重要性：“這是一項漂亮的研究工作，它讓我們得以開始了解酒精與癌癥風(fēng)險，以及酒精與干細(xì)胞之間聯(lián)系的分子基礎(chǔ)?！?/span>

英國癌癥研究所資助了這項研究，該所的癌癥預(yù)防專家Linda Bauld教授說：“這項研究引人深思，它詳細(xì)揭示了酒精對我們的細(xì)胞所造成的損害，看來喝酒的代價不僅僅是宿醉那么簡單了?！?/span>