最近，兩條巨型抗體類藥物生產(chǎn)線陸續(xù)建成投產(chǎn)。先有韓國三星制藥在松島新城建成18萬升(12*15000L)的生產(chǎn)線，使其總產(chǎn)線能力達到36.2萬升，一舉超過Lonza和BI， 成為全球生物醫(yī)藥CMO中最大的哺乳動物細胞生產(chǎn)線；后有藥明生物在無錫建成2.8萬升(14*2000L)的生產(chǎn)線，成為全球最大的一次性工藝生物制藥生產(chǎn)線。

一時間再次激蕩起行業(yè)各界對于抗體藥物產(chǎn)能、一次性技術和成本方面的討論。近年來，雖然生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，但是各界對于產(chǎn)能是否過剩方面的討論從來沒有停止過。而基于抗體類藥物的高價和高利潤率，很長時間內(nèi)其成本就像橡皮筋一樣難以測量，筆者在前文中已有所討論（單克隆抗體藥物成本經(jīng)濟學路線圖）。就當所有人還沒有搞清楚產(chǎn)能和一次性技術的概況時，連續(xù)式工藝的概念又讓人們陷入到新的展望與迷茫中。

這幾年，當生物類似藥和第二代抗體藥物的浪潮洶涌而至時，一切的理性和計算似乎都讓位于時間成本，一次性技術如旋風似席卷全球，抗體藥物產(chǎn)能全面釋放，這一切似乎離上一次對全球抗體抗體藥物產(chǎn)能過剩的論斷并沒有過去太久，2010年Genentech那些在灣區(qū)關掉的巨型不銹鋼產(chǎn)線似乎還溫度尚存。

世界真的變了嗎?

是的！2010年淘寶雙11全天銷售額為9.36億元，快遞量1000萬單，移動端成交占比不足1%，2017年雙11淘寶銷售額為1682億元，快遞量8.12億單，移動端成交占比達到92%。2010年阿達木單抗銷售額僅為65億美元，而2017年其銷售額將預計達到190億美元左右，繼續(xù)坐穩(wěn)頭把交易；2010年，默沙東在競爭對手百時美施貴寶的刺激下，重新啟動pembrolizumab項目遞交IND，在此之前此項目位列該公司開發(fā)項目列表的末端，pembrolizumab隨后在2014年9月4日被FDA批準成為全球首個PD-1藥物，2017年pembrolizumab單抗全年銷售額有望突破35億美金，同時截止到2017年全球關于PD-1/L1被批準的抗體藥物達到5個，成功在10種癌癥中得到應用（包括作為首個不以適應癥區(qū)分的疾病治療藥物）。2010年人們對生物類似藥還在隔岸觀火，到今天FDA已經(jīng)批準多個單抗生物類似藥……

關于這樣的列舉還可以有很多，但單從時間維度和區(qū)間內(nèi)的成果你或許已經(jīng)明了：世界在變，變得更快，變得更狂野。而對于抗體藥物產(chǎn)能、一次性技術和成本方面的討論，是否也應該站在這樣的維度下重新思量?

治療型抗體經(jīng)過30年的發(fā)展以來，越來越在各類疾病治療中扮演越來越重要的角色。據(jù)筆者不完全統(tǒng)計，2016年治療性抗體銷售額達到871億美金，加上Fc融合蛋白，銷量首次超過千億美金大關，占全球處方藥銷售額的10%左右。從適應癥上來看，目前治療性抗體在腫瘤和自身免疫性疾病上銷售占比達到了36%和32%，呼吸類疾病緊隨其后達到12%左右，同時值得注意的是其它類如心血管和止痛類占比正在不斷增加，可以說目前抗體類藥物已經(jīng)成為各類疾病有效的治療工具，重要性不言而喻。同時，隨著PD-1/PD-L1免疫療法的異軍突起，也大大增強了抗體藥物的廣譜性。因此從需求端分析，抗體藥物的市場將不斷擴大，有研究機構(gòu)預測2017-2022年抗體藥物總銷售額的年復合增長率將達到12.5%左右。

▲ 治療性抗體藥物銷售額及增長率

從過往數(shù)據(jù)來看抗體藥物未來的潛力無窮，從現(xiàn)有抗體藥物的研發(fā)管線來看也是活力無限，今年8月份Janssen原副總裁William Strohl發(fā)文對目前上市及臨床階段抗體藥物進行綜述。截止到5月，全球共批準74個抗體類藥物，同時還有719項抗體藥物的臨床試驗正在開展，可謂活力無限。其中從分期來看，三期抗體數(shù)量達到70個，絕大多數(shù)將在明后年上市。從最近諾華發(fā)布的R&D presentation內(nèi)容來看，100多頁的報告中超過80%的與抗體項目有關，抗體項目在各個大型藥企的重要性可見一斑。猜想William Strohl的數(shù)據(jù)中可能還沒有包含中國的，目前國內(nèi)也有多個抗體藥物來到三期臨床，可以預見的是2018年國內(nèi)抗體藥物將迎來一波上市熱潮。從抗體形式上，除了傳統(tǒng)的單純IgG形式抗體，其它如片段、雙特異和抗體偶聯(lián)藥物的比例正在不斷增加，目前比例接近30%，這些創(chuàng)新抗體將在特定疾病上帶來新的驚喜。因此從目前抗體的藥物研發(fā)現(xiàn)狀分析，抗體藥物的市場活力將不斷增強。

▲ 當前治療性抗體藥物研發(fā)分布

以上的數(shù)據(jù)僅是從需求端和研發(fā)相關方面簡述了目前抗體藥物的研發(fā)概況，2016年BioProcess Technology Consultants公司的一項的調(diào)查報告顯示，據(jù)不完全統(tǒng)計，2016年全球哺乳動物細胞總產(chǎn)能達到了367萬升，主要基于抗體藥物的快速增加預計到2020年將達到560萬升，產(chǎn)能增幅驚人。值得注意的是，通常為了應對市場對相關品種的需求，藥廠通常會為相關在研產(chǎn)品或者重大平種提前設計過量的產(chǎn)線，但根據(jù)BioProcess Technology Consultants調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，過剩的產(chǎn)能僅維持在13-14%，并沒有如人們想象的那么悲觀。此刻，再次讓我們回到前文提到的2010年在加州Vacaville Genentech 關閉的產(chǎn)線。Genentech在加州Vacaville廠區(qū)最早建立了Rituxan靜脈注射產(chǎn)線PCC1。2007年為了應對產(chǎn)能需求，投資3億美金新增產(chǎn)線PCC2，2010年隨后由于市場需求問題并未啟動新產(chǎn)線。2017年，在Rituxan皮下注射劑型獲得批準后，Genentech重新開啟PCC2產(chǎn)線，Vacaville廠區(qū)產(chǎn)能將擴大兩倍，進一步滿足市場需求。

▲ 全球哺乳動物細胞產(chǎn)能趨勢

從目前幾百萬升的產(chǎn)能分布來看，大型藥廠和CMO企業(yè)總共占據(jù)全球30%以上的產(chǎn)能。從2016年數(shù)據(jù)來看，羅氏仍然位列全球哺乳動物細胞產(chǎn)能之首，達到67.3萬升，Lonza作為CMO行業(yè)的老大，緊隨其后達到26.1萬升，而生物技術巨頭Amgen基于不同的生物策略，全面轉(zhuǎn)向更小規(guī)模的一次性技術，產(chǎn)能逐漸減少至第六。BioProcess Technology Consultants公司預測，2021年全球產(chǎn)能在大幅增長的同時，前十名排位也將發(fā)生改變。羅氏仍然將位列全球哺乳動物細胞產(chǎn)能之首，達到90.9萬升。而韓國CMO新銳三星制藥產(chǎn)能將達到36.2萬升，位列第二，筆者估計這一數(shù)據(jù)會繼續(xù)提高。目前，三星制藥已經(jīng)和六個公司涉及九個品種簽訂了合作協(xié)議，2016年收入達到2.63億美金。同時還和15個公司涉及30多個品種正在進行談判，再加上截止到2017年其已經(jīng)分別有5個和2個生物類似藥分別被美國和歐盟批準，其產(chǎn)能將不斷增加，前段時間也傳出他們將韓國之外的其它地區(qū)建廠計劃。

另外值得注意的是，大藥廠基于不同的研發(fā)策略其產(chǎn)能將發(fā)生有趣的變化。Pfizer和Amgen基于青睞于更小更靈活的一次性工藝，其總產(chǎn)能加不斷下降。而基于對抗體藥物的大力投入，諾華在2021的產(chǎn)能可能會達到20.5萬升，屆時可能會來到第十位。

▲ 全球哺乳動物細胞產(chǎn)能前十位排名

面對國外抗體產(chǎn)能的不斷升級，可以說目前國內(nèi)抗體藥物的產(chǎn)能才剛剛釋放，目前國內(nèi)抗體藥物的總產(chǎn)能僅為10萬升左右，而且大部分都是近幾年才新增的，與國外仍有很大的差距。值得注意的是，面對近兩年快速增長的產(chǎn)能，多位同仁已經(jīng)開始為國內(nèi)可能的過剩產(chǎn)能表示但是擔心。從以上全球的數(shù)據(jù)來看，可以說單純從量上去擔憂國內(nèi)抗體藥物產(chǎn)能可以說是杞人憂天，我們需要謹防的是打著建立產(chǎn)線的幌子不干實際的事情，騙錢騙土地的行為。誠然，這些年產(chǎn)品沒出來，產(chǎn)線建了一波又一波的事情在中國太多了。但如前文所述，站在新形勢下來思量此問題，任何行業(yè)作為追趕者，通常都會歷經(jīng)看不上、看不懂和追不上的過程，對于韓國鄰居，我們已經(jīng)經(jīng)歷過這樣的過程。而對于我們，在產(chǎn)能沒有上來之前，是否清醒地有點過于驚人？

對于中國，作為追趕者，隨著MAH制度的逐漸落地，可以預見的是更多的企業(yè)將不會自己建產(chǎn)線，更專注于產(chǎn)品的開發(fā)。而隨著醫(yī)保制度的不斷完善，基于市場準入方面的考慮，即便建設的產(chǎn)線也會更為分散更為靈巧。但無論怎樣，國內(nèi)的產(chǎn)能是否需要更多一些的期待？

對于一次性技術，從來不缺少批評聲和贊揚聲。但不可否認的是，對于中國這樣的追趕者，這兩年快速增長的本土抗體市場離不開快速一次性技術的支持，因此也有人戲稱中國的抗體藥物是建立在“塑料袋上的工藝”。

一次性技術歷經(jīng)十多年發(fā)展，雖然概念基本上被人所接受，但對于其成本人們并不認可。雖然近年來出現(xiàn)過各種計算的方式來比較一次性工藝和傳統(tǒng)工藝成本，但數(shù)據(jù)總難以讓人信服。人們總對又便宜又方便的技術的產(chǎn)生疑慮。但筆者認為，單純的比較一次性工藝和傳統(tǒng)工藝并不可行。首先，即使是傳統(tǒng)工藝中也都包含有一次性技術，在成本計算的時候很難將其進行分離，即沒有絕對的一次性技術和傳統(tǒng)技術，我們所有的技術都是雜合型技術。其次單純把反應器是否是一次性就片面地理解為是否是一次性工藝太過草率，眾所周知抗體藥物接近60%的成本由下游純化組成。最后，目前大部分數(shù)據(jù)僅是基于模擬，沒有企業(yè)僅為了證明兩者的差別而真實地建立兩條產(chǎn)線進行對比。

▲ 雜合性工藝相對不銹鋼工藝的成本比較

筆者在此當然不是回避某項技術的好壞，只是任何技術在發(fā)展過程中都要經(jīng)歷階段，一次性技術誠然如此。既然我們明白很難將單純的一次性技術和傳統(tǒng)技術分割開來，那么遵照存在即合理的原則，雜合型的技術將是目前更為經(jīng)濟的技術。當然從上表數(shù)據(jù)來看，相同總規(guī)模情況下，雜合性的技術比不銹鋼的傳統(tǒng)技術單位成本更低，同時收回成本的時間更快。

但對于一次性的技術和產(chǎn)能的關系，如上文所敘，基于市場準入的原因，產(chǎn)能更為分散和靈巧，而這點上，一次性技術將具備天然的優(yōu)勢，因此無論你是否看好這項技術，這項技術仍然在未來很好一段時間繼續(xù)增加其比重。而抱著對科學發(fā)展的敬重感，今天我們對一次性技術的部分詬病可能會在未來陸續(xù)得到解答。

對于連續(xù)式工藝，其概念比一次性技術其實更早，上世紀90年代灌流工藝基于其穩(wěn)定性一度認為是未來生物制藥的主流技術，但由于其產(chǎn)量低和操作的復雜性，逐漸被補料分批式培養(yǎng)所替代。而隨著一次性技術的興起，其最大培養(yǎng)規(guī)模僅為2000L，人們總是或多或少的對其總產(chǎn)能產(chǎn)生憂慮。好在這些年，隨著細胞株構(gòu)建、細胞培養(yǎng)工藝和純化技術的不斷發(fā)展，特別連續(xù)式工藝設備的不斷優(yōu)化，讓這一技術重新回到人們眼球，勾起人們新一輪的討論。

▲ goligumab和ustekimumab商業(yè)化的灌流工藝

在對傳統(tǒng)工藝和連續(xù)式工藝比較之前，先看一看現(xiàn)實的灌流培養(yǎng)工藝。目前抗體藥物采用灌流工藝的并不多，Centocor和Janssen一直偏愛此項技術，具體參照前文（工藝變更在路上：Remicade臨床開發(fā)及上市后工藝變更實例）。Janssen兩個重磅炸彈藥物goligumab和ustekimumab，在愛爾蘭的科克工廠均采用的是ATF的灌流工藝，上游每批次培養(yǎng)60天，一年消耗上百萬升培養(yǎng)基。下游為每12天一個亞批次，一年消耗上二十萬升緩沖液?；诠P者的估算該反應器每年可以生產(chǎn)180 Kg單抗原液，而基于這兩個藥物在2016年的銷售額來算，最大需求量各不超過 30 Kg，可以說此灌流工藝遠遠超過其產(chǎn)能?？赡苁氰b于此方面的考慮，2012年起Janssen宣告后續(xù)項目將不再采用灌流工藝。

那是否意味著灌流工藝或者連續(xù)式工藝真的沒有前途了？

當然不是，如前文所述，產(chǎn)能、一次性工藝和連續(xù)式工藝其實是相互聯(lián)系，互為影響。站在一定規(guī)模維度下，在一次性工藝具有一定的成本優(yōu)勢情況下，再基于工藝單位體積表達量比較低的情況下（低于5 g/L)，灌流工藝或者連續(xù)式工藝的前景還是比較可觀的。通常補料批次培養(yǎng)可以達到5-8 g/L情況下，再采用灌流工藝就很難降低其成本了，因為如上文說下游純化技術大部分的成本，在上游產(chǎn)能繼續(xù)增加的情況下成本反而會上升。同時值得注意的是，相對上游連續(xù)式工藝的快速發(fā)展，下游工藝發(fā)展仍然比較緩慢，下游連續(xù)式工藝仍是工藝限制點。此外，下游大部分都是單元操作，有很多工藝理論上是很難做成連續(xù)式的。目前賽諾菲是連續(xù)式工藝的大力推動者，其之前基于小規(guī)模的數(shù)據(jù)模擬大規(guī)模下的情況，發(fā)現(xiàn)無論對于抗體還是其他藥物，在固定投入和維護成本上，連續(xù)式工藝都可以有效降低成本。

▲ 賽諾菲的連續(xù)式工藝

相比其他行業(yè)，醫(yī)藥行業(yè)基于法規(guī)的要求更為保守，這也是很多行業(yè)已經(jīng)實現(xiàn)連續(xù)自動化工藝了，而醫(yī)藥行業(yè)還是傳統(tǒng)的批次工藝的原因。歐美藥廠基于這些法規(guī)的考慮，以及領先者的姿態(tài)，求變的需求當然會更少些。站在追趕者的角度，全球智能化制造發(fā)展的今天，要想彎道超車，我們是否應該以積極的心態(tài)擁抱連續(xù)式工藝（堅持情懷和創(chuàng)新驅(qū)動：復宏漢霖及復星凱特CEO訪問）。如果對于連續(xù)式工藝工藝的應用存在疑慮，目前至少部分工藝采用連續(xù)式工藝是可行的。而同樣抱著對科學發(fā)展的敬重感，連續(xù)式工藝在制藥行業(yè)的應用或許勢不可擋。

在結(jié)束此文的時候，面對此刻國內(nèi)火熱抗體藥物研發(fā)熱潮，筆者想到13年前的一個瞬間。1994年12月17日晚上8點，被譽為“魔巖三杰”的竇唯、張楚、何勇以及作為嘉賓演出的唐朝樂隊所參加的《搖滾中國樂勢力》演唱會在香港紅磡體育館正式開演，現(xiàn)場坐滿了來自世界各地的媒體和近萬名香港觀眾。在此之前他們很少有機會親眼目睹來自北京的新音樂風采，而在香港這個中國人的娛樂重鎮(zhèn)中，紅磡體育館向來被視為偶像與巨星的舞臺，人們在這里一向只為娛樂而來，在聲光舞影中求取一夜歡樂。

紅磡體育館歷來嚴格的規(guī)定，阻止不了上萬名決心要站起來的觀眾，他們用雙手和喉嚨舞動、嘶吼，他們用雙足頓地、跳躍，連向來見慣演出場面的媒體和保安人員也陷入了激動的情緒中。這場長達三個半小時的演唱會，幾乎全程陷入了不可思議的狀態(tài)。在香港，幾乎沒有一場演唱會像這樣瘋狂。因為那是后來被稱為“中國搖滾樂最輝煌的一夜”。而此那天之后，隨著創(chuàng)作者和聽者的熱情逐漸遠去，94年后中國內(nèi)陸再無搖滾音樂。

回到今天國內(nèi)抗體藥物的追趕者位置上，很遺憾我們?nèi)匀缓茈y將產(chǎn)能、一次性技術、連續(xù)式工藝和成本的關系徹底分離。但無論基于怎樣的思考，抱著追趕者的謙虛感和對科學發(fā)展的敬重感，我們都應該努力向前。

跨越理性主義，我們是否應該明白：風要刮起來，是否先得有塵埃？

參考文獻

1.Global Biomanufacturing Trends, Capacity, and Technology Drivers: Industry Biomanufacturing Capacity Overview

2.Monoclonal Antibody Manufacturing:Cost Benefits of Hybrid Disposable Systems

3.business impact of an integrated continuous biomanufacturingplatform for recombinant protein production

4.Current progress in innovative engineered antibodies