直接作用抗病毒藥物（DAAs）以其卓越的療效和良好的安全性，使丙型肝炎的治愈成為可能且變得更簡單。然而，丙肝患者常常同時服用其他藥物，藥物相互作用（DDI）可能會影響治療效果，增加不良反應(yīng)。2016年歐洲肝臟學(xué)會（EASL）丙肝治療指南建議：由于DAA可能有許多復(fù)雜的藥物相互作用，因而對所有接受DAA治療的患者，應(yīng)該考慮藥物相互作用的可能性^[1]，要求在開始治療前以及治療期間開始服用其他藥物之前，對藥物相互作用的風(fēng)險進(jìn)行全面評估

1.DAA藥物相互作用的機(jī)制

DAA藥物可能影響細(xì)胞色素酶CYP家族（CYP450 3A4酶等）或P-糖蛋白（P-gp）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽-1B1（OATP1B1）、乳腺癌耐藥蛋白（BRCP）等多種轉(zhuǎn)運蛋白。任何影響這些酶或蛋白活性的藥物均有可能影響DAA的正常代謝，引起相應(yīng)的DAA血藥濃度異常，導(dǎo)致藥物毒性產(chǎn)生或療效下降^[2]。

其中影響藥物代謝的最常見途徑是通過誘導(dǎo)或抑制CYP450，P450酶系被抑制或被誘導(dǎo)是導(dǎo)致藥物暴露水平異常的主要原因，其中酶抑制作用所導(dǎo)致的臨床意義遠(yuǎn)大于酶誘導(dǎo)作用，約占代謝性相互作用的70%，酶誘導(dǎo)引起的藥物相互作用約占23%。藥物轉(zhuǎn)運蛋白也是藥物相互作用的一個重要因素^[3]。

DAAs包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑等。其中核苷類NS5B聚合酶抑制劑具有DDI少的特點^[4]，見圖1。

圖1.不同類別DAAs的臨床特點^[4]

2.索磷布韋極少通過肝臟細(xì)胞色素P450酶系代謝，藥物相互作用很少

核苷類NS5B聚合酶抑制劑索磷布韋是一種核苷酸藥物前體，在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)由水解酶與核苷酸磷酸化途徑代謝活化，形成具有藥理學(xué)活性的尿苷核苷類似物三磷酸鹽，該途徑不太可能受到合用藥品的影響。口服給予單劑量 400 mg¹⁴C-索磷布韋后，大約80%的索磷布韋經(jīng)過腎臟排泄，14%經(jīng)糞便排泄。

核苷類NS5B聚合酶抑制劑索磷布韋進(jìn)入肝細(xì)胞后不通過肝臟CYP450氧化酶系統(tǒng)代謝，只通過簡單的水解代謝形成活性三磷酸尿嘧啶類似物發(fā)揮鏈終止作用后，以代謝物GS-331007排出肝細(xì)胞。在尿中78%主要是GS-331007（78%），僅少部分為索磷布韋原型（3.5%）^[5]，這表明腎臟是其主要排泄和清除途徑（圖2）?？梢?，索磷布韋極少通過肝臟細(xì)胞色素P450酶系代謝，因而藥物相互作用很少。

圖2.索磷布韋極少通過肝臟細(xì)胞色素P450酶系代謝，藥物相互作用很少^[6]

3.DAA藥物相互作用的臨床影響

丙型肝炎患者病程長、年齡偏大，合并其他病毒感染（HBV、HIV等）和慢性病的可能性很大。我國臺灣學(xué)者進(jìn)行的多中心、前瞻性、橫斷面研究（INITIATE研究）^[7]納入了822例HCV患者進(jìn)行合并癥、合并用藥和DDI的分析，結(jié)果顯示患者平均年齡62.7歲，高達(dá)86.3%的患者有一種及以上合并癥，75.9%的患者有一種及以上合并用藥；對于不同DAAs方案的DDI類別分析見圖3（此DDI研究中LDV/SOF及GZR/EBR尚未在中國得到審批），可見以索磷布韋為基礎(chǔ)的方案DDI禁忌的患者比例較少（1.5%和1.3%）。因此，臨床醫(yī)生在制訂丙型肝炎治療方案時，需要充分了解患者病史和用藥情況，在處方時充分考慮藥物之間的相互作用，盡量避免藥物配伍不當(dāng)導(dǎo)致的治療失敗。

圖3.不同DAA方案中各類DDI患者比例

SOF+RBV：索磷布韋+利巴韋林；LDV+SOF：來迪派韋+索磷布韋；DCV+ASV：達(dá)拉他韋+阿舒瑞韋；OBV/PTV/r+DSV：奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋+達(dá)塞布韋，GZR/EBR：grazoprevir/elbasvir

4.EASL指南對DAAs藥物相互作用的指導(dǎo)建議

2016年歐洲肝臟學(xué)會（EASL）丙肝治療指南建議，在開始DAA治療前以及治療期間，對藥物相互作用的風(fēng)險進(jìn)行周密評估；治療期間需監(jiān)測合并用藥的療效和安全性及潛在的藥物相互作用；如有可能，HCV治療期間需停用具有DDI的合并藥物，或換用另一種潛在DDI風(fēng)險較小的合并用藥^[1]。

EASL指南發(fā)布了DAA藥物主要藥物相互作用匯總，包括降脂藥、心血管藥物、抗HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、免疫抑制劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)成癮藥物，常見臨床藥物和DAA的相互作用詳見附表。

參考文獻(xiàn)：

[1]EASL. Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016; Journal of Hepatology 2016

[2]趙西太, 等. 直接抗病毒藥物治療丙型肝炎的毒副作用、藥物相互作用及安全性. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(6):1067-1074.

[3]劉治軍,等. 體內(nèi)藥物相互作用研究進(jìn)展. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2006, 8(1):33-38.

[4]Schinazi R, et al. HCV direct-acting antiviral agents: the best interferon-free combinations. Liver Int, 2014, 34(s1):69-78.

[5]SOVALDI? (sofosbuvir) tablets, for oral useInitial U.S. Approval: 2013.Updated 04/2017.

[6]Mcquaid T, et al. Sofosbuvir, a significant paradigm change in HCV treatment. J ClinTranslHepatol, 2015, 3(1):27-35.

[7]Liu CH, et al. APASL Annual Meeting. OP145.