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作者：郭曙光[1] 單位：解放軍昆明總醫(yī)院[1] 深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）后出現(xiàn)血栓脫落，血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支，導(dǎo)致肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），統(tǒng)稱靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）。因此DVT和PTE是同一種疾病兩個(gè)不同階段的不同臨床表現(xiàn)。換句話說(shuō)PTE是DVT進(jìn)一步演變形成，是DVT的合并癥。DVT不直接危及生命，PTE則以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床表現(xiàn)和生理特征，其危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于DVT，對(duì)PTE的漏診漏治意味著死亡風(fēng)險(xiǎn)的提高。因此提高PTE診治在臨床上有著極其重要的意義?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)和我們的臨床經(jīng)驗(yàn)就PTE的診治及其相關(guān)問(wèn)題談幾點(diǎn)看法?！?br>一、如何及時(shí)診斷PTE？  表2 肺栓塞診斷流程  二、PTE診斷一旦明確，危險(xiǎn)分層決定治療策略 對(duì)于PTE，抗凝是基本治療，沒(méi)有抗凝禁忌證就是抗凝的適應(yīng)證，是否采取溶栓或?qū)Ч芮宄ǎ≡褐委熯€是門診治療，均依賴于急性PTE的危險(xiǎn)分層（表3），按危險(xiǎn)層級(jí)采取不同的治療方法是基本原則。危險(xiǎn)分層主要依據(jù)臨床表現(xiàn)：是否有低血壓或休克（收縮壓＜90 mmHg或收縮壓下降≥40 mmHg持續(xù)15min以上）。根據(jù)右心室功能或心肌損傷情況分出高危、中危和低危患者。右心室功能不全指：超聲心動(dòng)圖顯示右室擴(kuò)張，運(yùn)動(dòng)功能減退或壓力負(fù)荷過(guò)大；螺旋CT顯示右室擴(kuò)大；右心導(dǎo)管提示右心壓力升高；化驗(yàn)檢查B型尿鈉肽或N末端前腦利鈉肽（NT-proBNP）升高。心肌指標(biāo)心肌肌鈣蛋白T或I呈陽(yáng)性。當(dāng)存在休克或低血壓時(shí)，不必檢測(cè)右心功能不全/心肌損傷指標(biāo)，應(yīng)歸為高危患者。除了血流動(dòng)力學(xué)和呼吸支持，溶栓是高危PTE患者治療的選擇。有溶栓禁忌的患者和溶栓治療未能改善血流動(dòng)力學(xué)的患者，如果外科專業(yè)知識(shí)和條件允許的情況下，推薦血栓切除術(shù)。作為替代手術(shù)的選擇，在專業(yè)技術(shù)及條件允許下，經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療碎栓，同時(shí)灌注溶栓藥物，有效可行[1]。對(duì)于大多數(shù)沒(méi)有休克或低血壓血流動(dòng)力學(xué)變化的患者需進(jìn)一步的危險(xiǎn)分層。對(duì)這類患者，應(yīng)使用驗(yàn)證的臨床評(píng)分來(lái)進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估，通常采用肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)（pulmonary embolism severity index，PESI）或者簡(jiǎn)化版的肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)（simplified PESI，sPESI）[1]，見表4，危險(xiǎn)分層做出后患者治療方式和對(duì)策也就有了依據(jù)。PESIⅠ-Ⅱ級(jí)或sPESI=0是低?；颊?，可以考慮門診治療無(wú)需住院。關(guān)于中?；颊呓缍☉?yīng)考慮評(píng)估右心室功能（超聲心動(dòng)圖或CTA）和心肌肌鈣蛋白?；谧罱l(fā)表的隨機(jī)臨床試驗(yàn)[2]，對(duì)中危患者需進(jìn)一步分層，超聲心動(dòng)圖或CT提示右心功能障礙，以及心肌肌鈣蛋白陽(yáng)性的急性PTE患者應(yīng)歸屬于中高?；颊摺２捎萌芩ㄖ委熆梢灶A(yù)防潛在的危及生命的血流動(dòng)力學(xué)失代償或崩潰，但是這種獲益應(yīng)該與腦出血及非腦部的大出血風(fēng)險(xiǎn)相權(quán)衡。溶栓對(duì)于中高危PTE患者作為主要的治療方式不常規(guī)推薦，但是當(dāng)血流動(dòng)力學(xué)失代償?shù)呐R床癥狀出現(xiàn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮。如果全身溶栓預(yù)期出血風(fēng)險(xiǎn)大時(shí)，手術(shù)血栓切除術(shù)或經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療應(yīng)作為一種選擇，作為中高危PE患者的補(bǔ)充治療。血壓正常的患者PESI分級(jí)≥Ⅲ或sPESI≥1，超聲心動(dòng)圖（或CTA）或心肌肌鈣蛋白是正常，或兩者都為正常，分為中低危組。提示應(yīng)抗凝，現(xiàn)有的證據(jù)不支持溶栓治療。沒(méi)有證據(jù)建議臥床休息對(duì)于這類患者的臨床結(jié)局有益。因此，此類患者也可在門診治療。 表3 急性肺栓塞的危險(xiǎn)分層  表4 肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)  三、高危和中高危PTE患者溶栓藥物劑量問(wèn)題 合并低血壓和/或休克的PTE患者院內(nèi)死亡率極高，尤其是在入院后幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，溶栓治療是重要的治療手段，溶栓治療能夠快速改善肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，改善患者早期生存率。目前以尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑rt-PA應(yīng)用為主，《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國(guó)專家共識(shí)》推薦尿激酶應(yīng)用劑量20 000 IU/kg/2h靜脈滴注，臨床實(shí)踐證明該方案安全有效、簡(jiǎn)便易行[3]。關(guān)于rt-PA的用藥劑量，國(guó)外推薦劑量為100 mg，值得一提的是王辰院士率領(lǐng)PTE的課題組研究證實(shí)[4]，rt-PA50 mg靜脈注射2h治療高危和中危PTE患者的療效與rt-PA100 mg的療效相仿，且可顯著降低體重在65 kg以下患者的出血副反應(yīng)，這一結(jié)論不僅僅是一個(gè)劑量的變化，而且有潛在的指征的拓寬。低劑量rt-PA和常規(guī)劑量相比能夠取得同樣的臨床療效，并能夠顯著降低出血的風(fēng)險(xiǎn)，從而提高了臨床療效、安全性和經(jīng)濟(jì)效益比[ ]。 四、高危PTE患者急性救治應(yīng)注意的問(wèn)題 1. 血流動(dòng)力學(xué)和呼吸支持 急性右心室衰竭導(dǎo)致心輸出量減少是高危PTE患者的主要死因。所以血流動(dòng)力學(xué)的支持治療對(duì)于右心衰竭和PTE患者是及其重要的。研究表明積極補(bǔ)充血容量不僅對(duì)右心功能無(wú)用，甚至造成右心壓力負(fù)荷過(guò)大、過(guò)度擴(kuò)張和激活反射機(jī)制，激活反射機(jī)制可抑制收縮，這些都導(dǎo)致右心功能衰竭[1]。控制液體的輸入小于500 ml可使血壓正常、心臟指數(shù)下降的PTE患者提高心臟指數(shù)。低血壓者升壓藥的使用必須考慮。去甲腎上腺素通過(guò)正性肌力作用可以改善右心室功能，同時(shí)可以通過(guò)激動(dòng)外周血管α-受體和提高收縮壓來(lái)提高右冠狀動(dòng)脈的灌注。該藥物對(duì)高血壓患者謹(jǐn)慎使用。多巴酚丁胺和或多巴胺也許可用于低心臟指數(shù)血壓正常的PTE患者。血管擴(kuò)張劑減輕肺動(dòng)脈高壓和肺血管阻力，但最主要的問(wèn)題是通過(guò)靜脈給藥后，其對(duì)肺血管缺乏特異性[1]。根據(jù)小型臨床試驗(yàn)[6]，一氧化氮的吸入可改善PE患者的血流動(dòng)力學(xué)和氣體交換情況。低氧血癥和高碳酸血癥在PTE患者很常見，如果是卵圓孔未閉的患者右心房壓力超過(guò)左心房后可加重低氧血癥，低氧血癥在給氧后通常會(huì)逆轉(zhuǎn)。呼吸極度困難給予呼吸機(jī)輔助呼吸支持是必要的，但應(yīng)當(dāng)注意其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的不利影響。尤其在大面積PTE患者腫脹，機(jī)械通氣導(dǎo)致的機(jī)械性胸內(nèi)壓升高可減少靜脈回流和加重右心衰竭；所以呼氣末正壓應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。應(yīng)該用低潮氣量（約6 ml/kg），使呼氣末正壓小于30 cm H 2 O[1]。 2. 抗凝藥物的使用 高危PTE的抗凝以腸外抗凝為主，靜脈注射普通肝素是首選的抗凝方式，低分子肝素對(duì)于低血壓和休克國(guó)際上還沒(méi)有被推薦。原因在于普通肝素較短的半衰期和對(duì)抗凝作用的方便性，并且可以被魚精蛋白快速逆轉(zhuǎn)。肝素的劑量我們臨床經(jīng)驗(yàn)是0.5 mg/kg作為初始劑量。《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國(guó)專家共識(shí)》推薦首先給予的負(fù)荷劑量2000-5000 IU或按80 IU/kg靜脈注射，繼之以18 IU/kg/h持續(xù)靜脈滴注?？鼓仨毘浞?，否則嚴(yán)重影響療效[3]。 五、PTE合并特殊情況的處置 1. 近期大手術(shù)后溶栓的決策 有文獻(xiàn)報(bào)道患者近期接受手術(shù)后，在術(shù)后1周和2周采取溶栓治療大出血的發(fā)生率分別大于50％和20％[ 7]。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Chest Physicians，ACCP）指南將近期手術(shù)作為溶栓的相對(duì)禁忌證，術(shù)后2周出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[8]。因此大手術(shù)后出現(xiàn)PTE原則上不考慮溶栓，抗凝治療非禁忌，最重要的考慮因素是平衡出血和血栓蔓延的風(fēng)險(xiǎn)，在嚴(yán)密觀察下也可謹(jǐn)慎實(shí)施。 2. 合并顱內(nèi)占位性病變時(shí)的溶栓 顱內(nèi)有占位性病變同時(shí)存在VTE時(shí)，腦出血的風(fēng)險(xiǎn)取決于腦腫瘤的類型和部位，臨床病理學(xué)研究表明，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤自發(fā)性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)為50％，少突膠質(zhì)瘤為29.2％，腦膜瘤為2.8％[7]。腦膜瘤則不影響溶栓治療的決策。 3. 近期發(fā)生缺血性腦卒中的溶栓問(wèn)題 根據(jù)ACCP和歐洲心臟病學(xué)會(huì)ESC指南[1,8]，局部缺血性卒中后3或6個(gè)月內(nèi)是溶栓的禁忌證，但一項(xiàng)研究[9]對(duì)卒中后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生PTE的患者進(jìn)行溶栓治療，發(fā)現(xiàn)患者顱內(nèi)出血的發(fā)生率并未增加。 4. 腦卒中合并VTE的抗凝治療 腦卒中合并VTE臨床較為常見，有文獻(xiàn)報(bào)道為1％~10％。PTE是卒中后2~4周最常見的死因[8]。卒中指南建議推遲抗凝治療，對(duì)于房顫合并局部缺血性卒中的患者應(yīng)在2周后進(jìn)行抗凝，而對(duì)于合并PTE的患者其抗凝治療意見不統(tǒng)一。英國(guó)卒中指南推薦近端DVT或PTE時(shí)應(yīng)予以抗凝[10 ]，而美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）指南不推薦中至重度卒中患者進(jìn)行初始抗凝治療，對(duì)于卒中合并PTE患者應(yīng)評(píng)估抗凝出血獲益比[11]。有學(xué)者認(rèn)為對(duì)所有的缺血性腦卒中合并PTE患者應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，且應(yīng)嚴(yán)密觀察，當(dāng)有缺血性腦卒中轉(zhuǎn)為出血性腦卒中時(shí)或其他嚴(yán)重出血時(shí)，可考慮推遲抗凝和下腔靜脈濾器置入[7]。 5. 孕婦合并PTE的處理 低分子肝素抗凝治療是孕婦合并 PTE 的首選。已證實(shí)非大面積 PTE 患者使用低分子肝素治療是安全的，同時(shí)可有效預(yù)防 PTE 復(fù)發(fā)，且該藥不會(huì)通過(guò)胎盤屏障。妊娠期3個(gè)月內(nèi)華法林可導(dǎo)致胎兒畸形，任何時(shí)期應(yīng)用該藥多與胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常有關(guān)[7]。近期一篇綜述報(bào)道，189 例妊娠合并VTE的患者接受溶栓治療后，嚴(yán)重出血的發(fā)生率為 2.6％，無(wú)孕產(chǎn)婦死亡[12 ]。圍產(chǎn)期溶栓相關(guān)性出血風(fēng)險(xiǎn)更大，有報(bào)道通過(guò)機(jī)械破碎、低劑量導(dǎo)管溶栓和手術(shù)血栓切除等方法進(jìn)行治療[7]。如果預(yù)產(chǎn)期前一個(gè)月發(fā)生 PTE，可置入臨時(shí)下腔靜脈濾器。 6. 下腔靜脈濾器的植入 在有抗凝藥物絕對(duì)禁忌證以及接受足夠強(qiáng)度抗凝治療后仍然復(fù)發(fā)的急性PE患者可以選擇靜脈濾器植入術(shù)。材料和技術(shù)的進(jìn)步，濾器已由原來(lái)的永久性濾器發(fā)展為非永久性濾器，包括可回收濾器和臨時(shí)濾器，無(wú)形中擴(kuò)大了臨床應(yīng)用的指證。盡管沒(méi)有數(shù)據(jù)支持近端靜脈有漂浮性血栓的患者常規(guī)使用濾器；有試驗(yàn)表明接受足夠抗凝治療的PTE患者，無(wú)論是否置入濾器，再發(fā)率較低（3.2％）[1]；也沒(méi)有證據(jù)支持?jǐn)M行系統(tǒng)溶栓、外科血栓切除術(shù)、肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的患者應(yīng)行濾器置入。因此關(guān)于濾器在PTE患者的植入一直飽受爭(zhēng)議。PTE重在預(yù)防，DVT后血栓會(huì)不會(huì)脫落、何時(shí)脫落、脫落大小均難以評(píng)估。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血管外科學(xué)組關(guān)于《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[13]制定的植入指證更符合國(guó)情。 總之，目前PTE的治療方法是基于對(duì)已有的證據(jù)和指南提出的，VTE在眾多的科室都會(huì)發(fā)生，非單一的?？菩约膊?，各種不同的臨床情況往往導(dǎo)致醫(yī)生很難根據(jù)指南做出恰當(dāng)?shù)倪x擇，同時(shí)許多臨床難點(diǎn)治療的證據(jù)并不充分，并且可能受部分臨床報(bào)告偏倚的影響。因此對(duì)患者的治療需要根據(jù)具體情況評(píng)估其臨床風(fēng)險(xiǎn)和獲益、局部干預(yù)措施的可行性。 參考文獻(xiàn) [1] Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism [J].Eur Heart J, 2014, 35(43): 3033-3080. 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