本文原載于《中華神經(jīng)科雜志》2016年第12期

早在1868年，Duchenne就用“孤立性球麻痹”(isolated bulbar palsy)報道和描述了臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的構(gòu)音障礙和吞咽困難，但肢體功能卻相對保留的患者。直到1972年Hodkinson在對ALS患者進(jìn)行預(yù)后分析時，發(fā)現(xiàn)部分球部受累的老年ALS患者生存時間明顯較長，其所報道的2例球部受累女性患者生存時間均超過18年。耳鼻喉科及口腔科也陸續(xù)報道了一些此類病例，臨床均因長期局限于球部的癥狀而就診于上述?？?，最后才被確診為ALS。 此外，Becker等曾報道一例原發(fā)性側(cè)索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)，但該患者僅表現(xiàn)為孤立的進(jìn)行性假性球麻痹，卻沒有四肢錐體束受累表現(xiàn)。這一系列個案報道提 示臨床可能存在一類特殊亞型的ALS，其病損長期局限于球部而無明顯四肢受累，生存時間較經(jīng)典的球部起病ALS患者明顯延長。2007年，Dumitru等在學(xué)術(shù)會議上使用“孤立性球部ALS”(isolated bulbar ALS)報告了這類患者的臨床和電生理特征；直至2011年，Burrell等正式提出“孤立性球部表型ALS”這一概念，并進(jìn)行了較大規(guī)模的IBALS臨床研究；2015年，Jawdat等對已有報道進(jìn)行歸納總結(jié)，進(jìn)一步確立了IBALS這一新的亞型概念。

既往基于人群的研究顯示，IBALS在流行病學(xué)方面可能僅占全部ALS的1％左右，部分研究甚至未能發(fā)現(xiàn)此型患者。兩項對IBALS臨床、電生理及病理進(jìn)行較系統(tǒng)臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，IBALS實際約占全部ALS的3％-4％， 占球部起病ALS患者的比例則可達(dá)20％-37.5％。國內(nèi)則迄今尚未見相關(guān)研究報道。

Dumitru等對美國堪薩斯州543例ALS患者進(jìn)行回顧性分析，在全部患者中球部起病者100例，其中僅有7例符合IBALS，這7例患者在平均為期3.1年的隨訪中癥狀均局限于球部，其中3例伴有認(rèn)知功能損害，4例有眼球追隨運動受損。Burrell等對澳大利亞的300例ALS患者進(jìn)行為期54個月的前瞻性研究，其中12例球部起病患者在發(fā)病6個月后仍無明顯肢體受累表現(xiàn)，考慮為IBALS。這12例患 者中，女性9例，男性3例，與典型的球部起病ALS患者相比，其女性占比更為明顯。 

IBALS患者可出現(xiàn)球部上、下運動神經(jīng)元損害的臨床表現(xiàn)，如構(gòu)音障礙、飲水嗆咳、舌肌萎縮、吞咽困難等，但與典型球部起病ALS患者相比，IBALS患者的球部上運動神經(jīng)元受累體征常更為突出，表現(xiàn)為痙攣性構(gòu)音障礙、強哭強笑 等，有學(xué)者甚至認(rèn)為IBALS應(yīng)為PLS的一種特殊亞型。IBALS患者在長期隨訪中可出現(xiàn)輕度肢體受累的癥狀或體征，如肢體無力、腱反射活躍等，但與典型球部起病ALS患者相比，肢體受累比例明顯較低；并且，IBALS患者即便出現(xiàn) 此類肢體受累表現(xiàn)，程度也極輕微甚至近乎無癥狀，并不能影響其臨床表型?？傮w來講，IBALS診斷尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)， 一般認(rèn)為應(yīng)滿足以下條件：(1)隱襲起病，癥狀局限于球部>6個月；(2)痙攣性、弛緩性或混合性構(gòu)音障礙；(3)就診 時呼吸功能保留。IBALS患者不應(yīng)存在感覺受累表現(xiàn)，應(yīng)完善顱腦MRI、自身免疫相關(guān)抗體(包括重癥肌無力相關(guān)抗 體)等以除外其他病變可能。

在常規(guī)電生理檢查中，IBALS患者與典型球部起病ALS患者相比所見異常較少，其失神經(jīng)支配表現(xiàn)常局限于單獨的 一塊無癥狀肌肉。IBALS患者的肌電圖損害不滿足El Eseorial或Awaji標(biāo)準(zhǔn)中對“很可能”或“確定”級別的ALS 患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)。下運動神經(jīng)元功能在IBALS患者中常得以保留，常規(guī)神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定顯示其復(fù)合肌肉動作電位(compound muscle action potential，CMAP)波幅明顯高于典型球部起病ALS患者，而與正常對照相比無明顯差異。

ALS患者常伴有皮層過度興奮，電生理上表現(xiàn)為靜息運動閾值(resting motor threshold，RMT)下降、最大運動誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)波幅增大、中樞運動傳導(dǎo)時間(central motor conduction time，CMCT)延長等。IBALS同典型球部起病ALS相比，其RMT、CMCT大致相近；但在最大MEP波幅方面，IBALS患者與對照組大致相近，而球部起病的ALS患者此項指標(biāo)明顯升高。短間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制(short-interval intracortical inhibition，SICI)被定義為達(dá)到持續(xù)目標(biāo)MEP(0.2mV)所需刺激強度的增長比例，正常人在刺激間期(interstimulus intervals，ISI)為3ms時達(dá)到峰值。Burrell等的研究顯示，當(dāng)ISI為3ms時，IBALS的SICI明顯高于典型球部起病的ALS，而與對照組無明顯差異；當(dāng)ISI在1-7ms變動時，IBALS的SICI平均值也較典型球部起病ALS為高，而與正常對照相一致。這些結(jié)果提示IBALS患者的皮層過度興奮程度較輕，初級運動皮層神經(jīng)元受損相對不明顯。

迄今僅有1例72歲女性IBALS患者被報道進(jìn)行了病理學(xué)檢查。患者表現(xiàn)為進(jìn)行性弛緩性構(gòu)音障礙和吞咽困難，就診時無肢體受累癥狀及體征。起病12個月后患者出現(xiàn)輕微左上肢無力，偶有肌束顫動和痙攣。起病3年后患者開始應(yīng)用無創(chuàng)通氣治療，6個月后因呼吸衰竭去世，總病程為42個月。該例患者腦和頸髓MRI檢查正常，常規(guī)血化驗及自身免疫相關(guān)篩查未見異常。電生理檢查顯示患者周圍神經(jīng) 傳導(dǎo)正常，且肢體肌肉無失神經(jīng)表現(xiàn)?；颊咚篮蠼邮芰耸瑱z，其組織病理學(xué)表現(xiàn)主要為舌下神經(jīng)核運動神經(jīng)元的嚴(yán)重減少，與其臨床表型相一致；而患者初級運動皮層錐體細(xì)胞數(shù)目正常，皮質(zhì)脊髓束無明顯退行性改變，脊髓前角細(xì)胞數(shù) 目也僅有輕微減少；腦內(nèi)其他結(jié)構(gòu)如尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦、黑質(zhì)等病理學(xué)表現(xiàn)正常，中腦及橋腦結(jié)構(gòu)亦未見異常。該例患者未進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)包涵體或皮質(zhì)核束完整性的評估。此病理表現(xiàn)提示，IBALS患者可存在局限性運動神經(jīng)元受累，但仍需進(jìn)一步的病理學(xué)檢查以評判IBALS患者的皮層病變情況。 

目前研究表明，IBALS是運動神經(jīng)元病中一種少見亞型，與同樣以吞咽困難、構(gòu)音障礙起病的典型球部起病ALS相比，其病程發(fā)展緩慢，具有較好的臨床預(yù)后。針對IBALS的研究迄今為數(shù)甚少，目前零星的研究初步認(rèn)為CMAP波幅及SICI正常等或可能作為IBALS的生物標(biāo)志物。對IBALS發(fā)病機制的深入研究和認(rèn)識，對進(jìn)一步揭示運動神經(jīng)元病的疾病本質(zhì)和探索新的治療途徑，將具有重要的臨床意義。

參考文獻(xiàn)略