非瓣膜性房顫占房顫患者的絕大多數(shù)。在瓣膜病中，二尖瓣狹窄患者房顫的患病率最高，約占40%。其次為二尖瓣關(guān)閉不全、三尖瓣病變和主動(dòng)脈瓣病變。在發(fā)展中國家，房顫合并瓣膜性心臟病仍較為常見^[3]。

血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死、致殘的主要原因，而腦卒中是最常見的表現(xiàn)類型。在非瓣膜性房顫患者中，缺血性腦卒中的年發(fā)生率約5％，是無房顫患者的2～7倍，而瓣膜性房顫腦卒中發(fā)生率是無房顫患者的17倍^[4]，隨著年齡的增長，風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高。發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)在不同的房顫類型（陣發(fā)性、持續(xù)性、永久性房顫）是相似的。房顫所致腦卒中占所有腦卒中的20%。在不明原因的腦卒中患者中應(yīng)注意心電監(jiān)測以明確是否存在房顫。研究數(shù)據(jù)表明房顫患者在相同的栓塞風(fēng)險(xiǎn)評分下，亞洲人群發(fā)生腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高于非亞洲人群^[5]。

房顫相關(guān)腦卒中與非房顫相關(guān)的腦卒中相比：癥狀重，致殘率高，致死率高，易復(fù)發(fā)；病死率2倍于非房顫相關(guān)的腦卒中；醫(yī)療費(fèi)用1.5倍于非房顫相關(guān)腦卒中^[6]。

雖然已有確鑿研究證據(jù)表明，抗凝治療降低血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)及改善預(yù)后，但由于華法林諸多局限性，在非瓣膜性房顫中的應(yīng)用始終不甚理想。非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）克服了華法林的局限，使用簡單，不需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)，較少食物和藥物相互作用；療效不劣于或好于華法林，顱內(nèi)出血少于華法林。

NOACs應(yīng)用中需要注意的問題有別于華法林，需要加強(qiáng)管理，保證依從性。有待于在中國人群中評價(jià)上市后的有效性及安全性。在特殊人群及特定的臨床情形下如何應(yīng)NOACs仍存在許多沒有解決的問題。本文就特殊人群的NOACs應(yīng)用作一闡述。

房顫的腦卒中預(yù)防需要抗凝治療；ACS和/或PCI術(shù)后患者冠狀動(dòng)脈事件的預(yù)防需要抗血小板治療；當(dāng)房顫合并ACS和/或PCI時(shí)需要聯(lián)合抗血小板與抗凝藥物。在抗凝治療基礎(chǔ)上加用單個(gè)或雙聯(lián)抗血小板藥物治療可減少房顫腦卒中及冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生，但增加出血風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合抗栓治療的方式、劑量及聯(lián)合治療的時(shí)程尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前的建議基于小規(guī)模研究、回顧性分析及專家共識?，F(xiàn)尚無有詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)的統(tǒng)一用藥方案。

一項(xiàng)基于華法林的聯(lián)合抗栓治療前瞻性研究（WOEST）^[7]評價(jià)兩聯(lián)（華法林加氯吡格雷）與三聯(lián)抗栓治療（華法林加阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）安全性及有效性的前瞻性研究，顯示華法林加氯吡格雷組較三聯(lián)抗栓的出血事件減少，并且栓塞等心血管事件亦較三聯(lián)治療減少。

另一項(xiàng)新近公布的基于利伐沙班的隨機(jī)前瞻性評價(jià)聯(lián)合抗栓策略的研究（PIONEER-PCI）^[8]評價(jià)3種不同的聯(lián)合抗栓治療方法的安全性及有效性。研究顯示2種不同劑量利伐沙班（利伐沙班每日15 mg加氯吡格雷；利伐沙班每次2.5 mg,每日2次，聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板）比傳統(tǒng)的三聯(lián)抗栓（華法林加雙聯(lián)抗血小板）減少心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）大出血、小出血或臨床相關(guān)出血。腦卒中、心肌梗死、心血管死亡事件3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

至此，上述兩項(xiàng)前瞻性研究顯示：以華法林或利伐沙班為基礎(chǔ)的兩聯(lián)治療比華法林為基礎(chǔ)的三聯(lián)抗栓治療明確減少出血風(fēng)險(xiǎn)。但兩聯(lián)治療比三聯(lián)治療在減少腦卒中、心肌梗死及心血管死亡方面是否具有相似或減少的趨勢目前研究的樣本量尚不能得出確定結(jié)論。

對于房顫合并ACS和/或PCI 2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)房顫治療指南建議：推薦應(yīng)用新一代藥物涂層支架；盡量縮短三聯(lián)抗栓治療的時(shí)間；盡量采用橈動(dòng)脈入路，以減少出血風(fēng)險(xiǎn)；必要時(shí)聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑，減少消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。

出血風(fēng)險(xiǎn)高的ACS或擇期PCI患者：三聯(lián)抗栓治療（華法林或NOACs、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）1個(gè)月，其后應(yīng)用華法林或NOACs與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）的兩聯(lián)抗栓治療至ACS及/或PCI術(shù)后1年。

出血風(fēng)險(xiǎn)低：ACS患者三聯(lián)抗栓治療6個(gè)月、擇期PCI患者三聯(lián)抗栓治療1個(gè)月，其后應(yīng)用華法林或NOACs與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）的兩聯(lián)抗栓治療至ACS及/或PCI術(shù)后1年。

研究提示，內(nèi)生肌酐清除率（CrCl） <60>是腦卒中和體循環(huán)栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素^[9]。一些數(shù)據(jù)顯示抗凝治療對輕到中度腎臟疾病患者比腎功能正常人群更大的獲益^[10]。對于終末期腎臟疾病以及透析的患者，腦卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)均有所增加，口服抗凝藥是否獲益尚不清楚。一些人認(rèn)為華法林可能有害，另一些人認(rèn)為華法林治療增加臨床凈效應(yīng)^[11]。在終末期腎臟疾病的患者中，還沒有使用華法林或NOACs治療的前瞻性數(shù)據(jù)。注冊研究的數(shù)據(jù)顯示在透析患者起始治療使用NOACs（盡管是禁忌證），與使用華法林相比，有更高的住院率和致死性出血^[12]。因此，對于腎功能嚴(yán)重?fù)p害, 腎小球?yàn)V過率（GFR） <30>的患者口服抗凝藥的臨床凈效應(yīng)需仔細(xì)評估。

所有NOACs都部分經(jīng)過腎臟清除。因此評估腎臟功能對于估測從體內(nèi)的清除率十分重要。藥代動(dòng)力學(xué)研究或模型顯示，給予腎功能損害(CrCl 30~50 ml/min)，患者利伐沙班和/或合并個(gè)體因素如體重和高齡的患者應(yīng)用阿哌沙班、艾多沙班低劑量，同腎功能正常、使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的患者相比有類似的血藥濃度。這些減少劑量的方案已經(jīng)在前瞻性的III期臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證^[13]。對于嚴(yán)重腎功能受損（CrCl 15~30 ml/min）的患者，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)模擬，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了低劑量達(dá)比加群酯（75 mg，每日2次）的使用。對于終末期腎臟疾?。?/span>CrCl＜15 ml/min）的患者不推薦使用NOACs，盡管FDA沒有批準(zhǔn)阿哌沙班在CrCl≤ 15 ml/min（CKD V期）患者中的應(yīng)用，但建議在血液透析患者中使用標(biāo)準(zhǔn)劑量（阿哌沙班5 mg, 每日2次；若年齡≥80歲或體重≤60 kg，減量至2.5 mg, 每日2次），推薦同樣是基于藥代動(dòng)力學(xué)模型數(shù)據(jù)。

房顫行射頻消融術(shù)肺靜脈隔離（pulmonary vein isolation，PVI）增加出血及血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)^[14]。在服用華法林治療的患者中行PVI時(shí)，目前國際性的共識推薦不中斷華法林治療，因?yàn)檫@一策略不僅血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)低，而且出血并發(fā)癥少。這些專家共識已經(jīng)過大型對照試驗(yàn)證實(shí)。目前房顫消融傾向于國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)在2.0~2.5范圍時(shí)不中斷華法林治療。但這些策略對服用NOACs的患者是否安全并不清楚。

目前已有許多服用NOACs的房顫患者行PVI的報(bào)道，但多數(shù)為小的系列研究，且常為觀察性研究甚至是歷史對照資料。不同研究使用的方案差別很大（從停用不同的時(shí)間到完全中斷NOACs治療）。薈萃分析顯示達(dá)比加群酯和不中斷華法林治療相比，血栓栓塞和出血的發(fā)生率相似^[15]。利伐沙班的薈萃分析也報(bào)道了相似的結(jié)果，并且NOACs組出血并發(fā)癥略低^[16]。一項(xiàng)觀察性研究比較了不中斷利伐沙班或阿哌沙班和不中斷華法林治療，兩組的血栓栓塞和出血并發(fā)癥的發(fā)生率相似^[17]。

Venture-AF是第1個(gè)隨機(jī)比較在消融圍術(shù)期不中斷利伐沙班與華法林的研究，結(jié)果顯示兩組出血和缺血的事件發(fā)生率相似^[18]。

RE-CIRCUIT研究是一項(xiàng)國際性、隨機(jī)對照、開放標(biāo)簽的研究^[19]，旨在比較導(dǎo)管消融圍術(shù)期持續(xù)服用達(dá)比加群酯150 mg, 每日2次和劑量調(diào)整的華法林(INR:2.0~3.0)的安全性。結(jié)果顯示：消融術(shù)后8周內(nèi)達(dá)比加群酯組大出血事件顯著低于華法林組，絕對風(fēng)險(xiǎn)顯著下降5.3%（1.6%對6.9%），相對風(fēng)險(xiǎn)下降77.2%（P<>）。達(dá)比加群酯組未發(fā)生血栓栓塞事件，華法林組發(fā)生1例；兩組小出血事件發(fā)生率相似。達(dá)比加群酯組的出血和血栓栓塞事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率低于華法林組（1.6%對7.2%）。

上述兩項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究為房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期不停用NOACs提供了證據(jù)。

2015年EHRA非瓣膜性房顫NOACs應(yīng)用指導(dǎo)中建議：擬行房顫消融的患者不中斷華法林治療，或不中斷NOACs治療，或是有計(jì)劃地停用NOACs。關(guān)于末次服藥時(shí)間需要考慮很多因素，如腎功能，CHA₂DS₂-VAS_C評分，術(shù)者經(jīng)驗(yàn)，除了PVI以外的消融類型和范圍，以及術(shù)中是否使用顯影技術(shù)指導(dǎo)穿刺房間隔。薈萃分析顯示，末次服用NOACs的時(shí)間在術(shù)前24 h是可接受的。服藥至手術(shù)前一晚上甚至是手術(shù)當(dāng)日早上，安全性似乎是相似的，尤其是在有經(jīng)驗(yàn)的中心，但仍需更多的資料來證實(shí)其安全性。

總之，房顫明顯增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，抗凝治療是預(yù)防腦卒中的重要手段，NOACs上市后為臨床提供了更多的選擇。對于合并其他疾病的特殊人群或圍手術(shù)期NOACs的應(yīng)用尚需進(jìn)一步的研究評價(jià)。在中國人群應(yīng)用NOACs安全性及有效性也需要進(jìn)一步積累資料，本期中刊登了一些來自中國人群房顫抗凝治療的觀察性研究，供臨床應(yīng)用中借鑒。

參考文獻(xiàn) 略

文章已刊登在《中華心律失常學(xué)雜志》2017年21卷4期