作者 | 卓正醫(yī)療風(fēng)濕免疫科 余金泉

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE，下文簡(jiǎn)稱狼瘡）是一類高度異質(zhì)性疾病，每個(gè)病人的表現(xiàn)都不一樣，輕者只是皮膚關(guān)節(jié)的病變，重者會(huì)有血液系統(tǒng)損害以及腎臟、心臟、肺臟等重要臟器的損害，甚至?xí)奂爸袠猩窠?jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)神經(jīng)精神狼瘡。

我們常說(shuō)“Lupus can do everything!”（狼瘡無(wú)所不為），狼瘡患者可以有各種不同的臨床表現(xiàn)，治療上亦不盡相同。常言“久病成良醫(yī)”，但正是因?yàn)槔钳彽呐R床表現(xiàn)的高度異質(zhì)性和治療方案的高度個(gè)體化，哪怕久病的患者也很難成為“良醫(yī)”，甚至不一定對(duì)此病有充分而正確的認(rèn)識(shí)。

大家都知道，狼瘡是自身免疫性疾病，顧名思義，身體出現(xiàn)了自身免疫力的紊亂，所以導(dǎo)致了狼瘡的發(fā)生。

每個(gè)人都有免疫力，正常人的免疫力就像健康衛(wèi)士，當(dāng)有細(xì)菌、病毒等“外敵”入侵，身體就會(huì)釋放警報(bào)，機(jī)體免疫力就會(huì)被動(dòng)員起來(lái)，把“外敵”消滅。

然而，有部分人群，這部分正常的免疫力被削弱了，此外又分化出了一些“一念成魔”的“異化份子”——致病性T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞異常活化、增殖，由此產(chǎn)生了多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和自身抗體，這些自身抗體“敵我不分”，開(kāi)始攻擊人體正常的組織器官，攻擊人體的皮膚、關(guān)節(jié)、臟器，于是狼瘡就發(fā)生了——這也是其他大部分自身免疫疾病的發(fā)病原因。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，西方國(guó)家狼瘡的人群患病率為20-150/每10萬(wàn)人，既往研究數(shù)據(jù)提示中國(guó)狼瘡發(fā)病率約為70/每10萬(wàn)人，近年來(lái)也有研究報(bào)道北京地區(qū)的狼瘡發(fā)病率為30/每10萬(wàn)人，但是國(guó)內(nèi)學(xué)者普遍認(rèn)為中國(guó)狼瘡的發(fā)病率是被低估的，推測(cè)的數(shù)據(jù)是中國(guó)有狼瘡患者大約150萬(wàn)-200萬(wàn)人。

在糖皮質(zhì)激素（下簡(jiǎn)稱激素）和免疫抑制劑在狼瘡治療得到應(yīng)用之前，狼瘡基本處于“無(wú)藥可醫(yī)，談狼色變”的狀態(tài)，人類在未知的疾病面前顯得十分渺小，當(dāng)時(shí)，狼瘡的5年生存率僅為30%，也就是說(shuō)那部分輕的5年內(nèi)存活了下來(lái)，那些稍微重一些的基本都被這只“餓狼”奪去了生命，因此，狼瘡也一度被認(rèn)為預(yù)后幾乎等同癌癥，被稱為“不治之癥”。待到激素在狼瘡應(yīng)用之后，5年生存率提高到了50%，仍然有大量的患者與狼爭(zhēng)斗未能幸免于難。

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，尤其國(guó)內(nèi)風(fēng)濕免疫學(xué)科的發(fā)展，治療狼瘡的手段越來(lái)越多，據(jù)最新文獻(xiàn)報(bào)道，在激素和免疫抑制劑以及一些新的治療藥物在狼瘡正確應(yīng)用之后，目前我國(guó)狼瘡5年、10年、15年存活率分別為86%、76%、68%。誠(chéng)然，這些數(shù)據(jù)較上面5年生存率30%、50%已經(jīng)大大提高，但是，我們覺(jué)得這樣的數(shù)據(jù)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。研究數(shù)據(jù)提示，中國(guó)的狼瘡患者得病的平均年齡是29.2歲，但確診的平均年齡是30.3歲，這意味著中國(guó)狼瘡患者，大多有1年零1個(gè)月以上的時(shí)間都還未確診，更談不上及早治療了。

如上所述，激素和免疫抑制劑的應(yīng)用大大的提高了狼瘡患者的生存率。不可否認(rèn)，激素是狼瘡治療的重要藥物，其重要作用不言而喻。幾乎大部分的狼瘡患者，發(fā)病之初初始治療方案中都包括了激素。雖然激素有副作用，但是我們說(shuō)得病不怕病，在病情需要使用激素的時(shí)候，我們不懼怕其副作用和不良反應(yīng)，做好防范即可，切不可抗拒用藥。

但是，激素的應(yīng)用一定是“見(jiàn)好就收”，病情控制了就應(yīng)該逐漸減停激素，不應(yīng)該長(zhǎng)期依賴激素控制病情。隨著治療手段的提高，患者死于疾病病情活動(dòng)的機(jī)會(huì)下降了，但是死于激素和免疫抑制劑所致感染的比例卻增高了，因?yàn)殚L(zhǎng)期應(yīng)用激素引起股骨頭壞死對(duì)患者生活治療的影響也是不容忽視的。

因此，對(duì)待激素，我們的態(tài)度是起始誘導(dǎo)治療需要用時(shí)應(yīng)當(dāng)規(guī)范應(yīng)用不懼怕。維持治療可以減停時(shí)盡量減停，力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)“激素零用藥”。使用激素時(shí)做足不良反應(yīng)防治措施。

不可否認(rèn)，激素停用與病情復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并存。也正是意識(shí)到存在這樣的風(fēng)險(xiǎn)，所以我們叫激素“零用藥”，而不輕談停藥。激素“零用藥”的概念由楊岫巖教授提出，此概念非常的恰如其分：哪怕激素用藥已經(jīng)減到零，我們?nèi)匀环磸?fù)強(qiáng)調(diào)定期監(jiān)測(cè)病情，在激素“零用藥”的情況下，密切監(jiān)測(cè)定期隨診，是避免病情突然反跳復(fù)發(fā)的唯一手段，哪怕真不幸復(fù)發(fā)了，也可以及時(shí)把復(fù)發(fā)的病情從搖籃里及時(shí)控制下來(lái)。

激素是一把雙刃劍，在治療疾病的同時(shí)帶來(lái)的不良反應(yīng)和副作用，我們不能因?yàn)閼峙虏∏閺?fù)發(fā)，就一直給病人激素維持治療，而不減停藥物。事實(shí)上，大部分的病人，經(jīng)治療后病情穩(wěn)定，激素“零用藥”后，如果繼續(xù)跟著醫(yī)生隨訪，很少出現(xiàn)病情的嚴(yán)重復(fù)發(fā)。

而且，在維持治療中，激素并非不可替代。我們有抗瘧藥、有免疫抑制劑可以選擇，這些，都讓激素“零用藥”成為可能。

因?yàn)椴∏樾枰?，方案里不得不包括激素時(shí)，如何防治股骨頭壞死？激素治病的同時(shí)補(bǔ)鈣，這幾乎是大部分患者都知道的。有這樣的意識(shí)，真的非常棒。然而，有時(shí)候單純鈣劑的補(bǔ)充對(duì)于骨質(zhì)疏松及無(wú)菌性骨壞死發(fā)生的預(yù)防并不足夠。在使用激素的同時(shí)，如果有條件，我們應(yīng)該定期進(jìn)行骨密度監(jiān)測(cè)，根據(jù)病人情況，有指征時(shí)補(bǔ)充維生素D，加用雙磷酸鹽治療也非常重要。

當(dāng)然，不管我們對(duì)于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥（GIOP）的防治的力度有多大，始終無(wú)法完全避免不良反應(yīng)的發(fā)生。不存在“安全劑量”的激素，哪怕是生理劑量的激素也可以引起骨量的減少。所以，從“上醫(yī)治未病”的角度出發(fā)，我們能做的，應(yīng)該有這樣的理念，在病情控制允許的情況下，盡早實(shí)現(xiàn)“激素零用藥”。這樣才能把GIOP及無(wú)菌性骨壞死發(fā)生的預(yù)防做到最佳。

除曾使用累計(jì)量較大的環(huán)磷酰胺或雷公藤制劑外，無(wú)證據(jù)證明患狼瘡的女性生育能力較正常人下降。

所以，對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，我們的答案是肯定的，狼瘡患者可以生育！

狼瘡妊娠期病情復(fù)發(fā)的總體概率為33%，這包括了那些沒(méi)有規(guī)律診治、沒(méi)有達(dá)到妊娠指征就強(qiáng)行備孕懷孕的患者。研究表面，對(duì)于妊娠期病情穩(wěn)定超過(guò)六個(gè)月的患者，復(fù)發(fā)率與非妊娠狼瘡患者相比并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。差異顯著的，是病情活動(dòng)情況下就懷孕的狼瘡患者，妊娠期病情加重、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)60%。

所以，對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，我們的答案是，狼瘡患者懷孕如果是在醫(yī)生指導(dǎo)下有計(jì)劃進(jìn)行的，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有顯著升高，而且哪怕有復(fù)發(fā)大多也是程度輕微的復(fù)發(fā)，很多都是可控的。但是，一定要避免非計(jì)劃的妊娠——“強(qiáng)*灰飛煙滅”在這里也是適用的。

狼瘡是一種易于復(fù)發(fā)的疾病。狼瘡哪怕病情控制穩(wěn)定進(jìn)入維持治療階段了，也有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。定期隨診監(jiān)測(cè)，是避免病情突然反跳復(fù)發(fā)的唯一手段，哪怕出現(xiàn)了病情復(fù)發(fā)，我們也可以在疾病早期階段就發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，往往不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的后果。但是，臨床上可怕的是，有一些病人病情控制好了就不復(fù)診了，一旦再次出現(xiàn)在醫(yī)生眼前時(shí)，病情已經(jīng)復(fù)發(fā)得相當(dāng)嚴(yán)重了，這種情況就很被動(dòng)了，不規(guī)律隨診引起病情嚴(yán)重反跳危及生命的情況，臨床所見(jiàn)也是觸目驚心的。

回答了上一個(gè)問(wèn)題，這個(gè)問(wèn)題就不難回答了。狼瘡病情控制穩(wěn)定了，尚且需要定期復(fù)診監(jiān)測(cè)。狼瘡妊娠本身就是病情復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，狼瘡又容易引起異常妊娠的發(fā)生，因此，狼瘡妊娠期間應(yīng)當(dāng)增加復(fù)查監(jiān)測(cè)的頻次。

妊娠不容易，既要考慮母體的安全，也要考慮胎兒的正常發(fā)育。不論是母體情況、胎兒情況，都需及早發(fā)現(xiàn)及早處理，而加強(qiáng)監(jiān)測(cè)是做到及早發(fā)現(xiàn)及早處理的唯一手段。

而且，如果有條件，我們希望狼瘡患者的妊娠可以在免疫科醫(yī)生、產(chǎn)科醫(yī)生共同監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。如果能有有經(jīng)驗(yàn)的免疫科醫(yī)生、產(chǎn)科醫(yī)生共同保駕護(hù)航，無(wú)疑可以把妊娠期病情的復(fù)發(fā)或活動(dòng)，異常妊娠的發(fā)生概率降到最低。

狼瘡具有一定家族聚集性，如果母親有狼瘡，生育的子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)較正常人升高。既往的科普里余醫(yī)生曾進(jìn)行過(guò)詳細(xì)的計(jì)算（詳可參閱狼瘡懷孕高危嗎？遺傳嗎？），根據(jù)推算，狼瘡患者生育的子女，狼瘡患病風(fēng)險(xiǎn)最高不超過(guò)2.55%，如果狼瘡患者生育的是女兒，狼瘡患病風(fēng)險(xiǎn)最高不超過(guò)6.9%。

免疫科醫(yī)生常常表示很無(wú)辜，狼瘡患者不管出現(xiàn)了什么問(wèn)題，鍋都得由免疫科醫(yī)生來(lái)背。狼瘡患者發(fā)熱了，找免疫科醫(yī)生；狼瘡患者腹痛了，小心腸系膜血管炎，找免疫科醫(yī)生；狼瘡患者月經(jīng)紊亂了，找免疫科醫(yī)生。

目前已有明確證據(jù)證明，累計(jì)量較大的環(huán)磷酰胺或雷公藤制劑存在性腺毒性，對(duì)女性生育能力和月經(jīng)會(huì)產(chǎn)生影響。沙利度胺雖不影響女性生育能力，但會(huì)對(duì)女性月經(jīng)造成影響。除此之外，并無(wú)證據(jù)證明其他免疫抑制劑會(huì)影響女性生育能力和月經(jīng)。只是，在使用例如甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、霉酚酸酯等免疫抑制劑時(shí)妊娠，有引起胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，因此要求在備孕前需提前停藥。

1.應(yīng)給予營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，包括：每天至少補(bǔ)充400ug的葉酸，葉酸的補(bǔ)充可以減少一種叫做神經(jīng)管缺損的先天缺陷。葉酸補(bǔ)充應(yīng)從備孕階段就開(kāi)始，至少持續(xù)到早期妊娠以后。

2.在備孕開(kāi)始前應(yīng)停止吸煙、飲酒。

3.如需服用處方藥或非處方藥，均應(yīng)咨詢專業(yè)的醫(yī)生的意見(jiàn)。有些藥物在妊娠期使用是安全的，在一定要用藥的情況下，醫(yī)生會(huì)盡量選擇妊娠期可以使用的藥物來(lái)替代有禁忌的藥物。

4.每日咖啡攝入應(yīng)少于200mg。

5.應(yīng)進(jìn)行風(fēng)疹病毒、水痘病毒、HIV、乙肝等一些需要的一般血液化驗(yàn)篩查。

6.狼瘡腎炎患者應(yīng)推遲妊娠計(jì)劃直到狼瘡腎炎控制穩(wěn)定至少半年以上。

7.妊娠期使用硫酸羥氯喹患者妊娠結(jié)局較未服用者好，因此鼓勵(lì)妊娠期繼續(xù)使用此藥。

8.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)孢素的應(yīng)用可能會(huì)增加低出生體重兒或胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)。另外，早孕階段使用糖皮質(zhì)激素，會(huì)增加腭裂的風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，妊娠期如病情需要，還是推薦使用糖皮質(zhì)激素及妊娠期可使用的免疫抑制劑治療，因?yàn)閺闹械墨@益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，妊娠期間治療方案的制定，應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的風(fēng)濕免疫?？漆t(yī)生與患者商量后共同決定。

9.其他可能引起出生缺陷或先天畸型的藥物應(yīng)在懷孕前3個(gè)月停用。

10.在接受甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺治療的男性患者，也應(yīng)在備孕前至少提前3個(gè)月停藥（指南中描述嗎替麥考酚酯應(yīng)至少提前6周停藥）。

狼瘡愛(ài)找上什么人？其實(shí)這個(gè)問(wèn)題是無(wú)解的，近三十年雖然風(fēng)濕免疫學(xué)科有了長(zhǎng)足的發(fā)展，然而，還是沒(méi)有辦法很好地解答這個(gè)問(wèn)題。

80后熱愛(ài)網(wǎng)絡(luò)小說(shuō)的，應(yīng)該都還有印象一本叫做《第一次的親密接觸》的小說(shuō)，女主“輕舞飛揚(yáng)”就死于紅斑狼瘡。身為內(nèi)科醫(yī)生也多有這樣的印象，得狼瘡的病人多為年輕貌美——為什么？可能與“雌激素”作祟有關(guān)，這也決定了狼瘡發(fā)病率的性別差異（女：男約10:1）。

除去先天遺傳因素和性別差異，后天因素也是引起狼瘡發(fā)病的重要原因。沒(méi)有無(wú)緣無(wú)故的病，需要告誡大家的，就是戒煙限酒、減少熬夜、遠(yuǎn)離高壓力遠(yuǎn)離過(guò)勞死，不要讓自己的身體長(zhǎng)期處于透支狀態(tài)。

身體不會(huì)撒謊，有時(shí)候老病人回來(lái)復(fù)診，病情控制得好好的，突然有些小波動(dòng)，追問(wèn)原因，要么這段時(shí)間服藥欠規(guī)律了，要么“作死”熬夜了，要么工作壓力太大勞累了……也會(huì)有患者會(huì)問(wèn)到，用藥的情況是否會(huì)影響月經(jīng)？這個(gè)問(wèn)題前面已經(jīng)說(shuō)了，據(jù)臨床的觀察，其實(shí)許多患者治療過(guò)程出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，也跟生活的不規(guī)律、熬夜、精神壓力各方面密切相關(guān)，這個(gè)鍋疾病病情和用藥也是不一定想背的呢。

狼瘡治療應(yīng)該有什么目標(biāo)？SLE達(dá)標(biāo)治療推薦里長(zhǎng)長(zhǎng)短短提出了10多條。其實(shí)，于筆者而言，狼瘡治療的目標(biāo)很簡(jiǎn)單：

1.及早診斷，盡早正規(guī)治療；

2.盡量緩解病情或?qū)⒉∏榭刂圃诘图膊』顒?dòng)狀態(tài)；

3.病情控制允許的情況下?tīng)?zhēng)取實(shí)現(xiàn)激素“零用藥”，如無(wú)法實(shí)現(xiàn)激素“零用藥”，也應(yīng)當(dāng)在病情允許范圍內(nèi)盡量降低激素維持治療的劑量；

4.提高狼瘡患者生活治療，讓狼瘡患者與健康人一樣生兒育女，與健康人一樣享受妊娠。