由于醫(yī)療技術(shù)迅猛發(fā)展、老齡化社會(huì)逐漸形成、耐藥細(xì)菌甚至"超級(jí)細(xì)菌"層出不窮、免疫抑制劑被廣泛應(yīng)用，感染甚至嚴(yán)重感染已成為臨床常見病癥之一。近年來，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的發(fā)病率呈增高趨勢(shì)。

        2016年2月，在《JAMA》雜志上發(fā)表的一篇論文中，成人膿毒性休克定義被修改為"經(jīng)過充分液體復(fù)蘇仍需用升壓藥物才能維持平均動(dòng)脈壓(MAP)大于或等于65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)且乳酸水平大于2 mmol/L的低血壓狀態(tài)"，該文還報(bào)道了膿毒性休克相關(guān)病死率可達(dá)46.5%。

        如何有效治療或逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克，是臨床醫(yī)學(xué)的重要課題。隨著人們對(duì)膿毒癥病理生理認(rèn)識(shí)的加深以及監(jiān)測(cè)、治療手段的改進(jìn)，膿毒癥的病死率有所下降，早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(early goal-directed therapy，EGDT)可能在其中起重要作用。

1 EGDT的提出

        早在2001年，Rivers等就提出根據(jù)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化給予有目標(biāo)、有計(jì)劃的治療，可以降低病死率。這項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入263例嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者，EGDT組患者在到達(dá)急診室6 h內(nèi)接受液體復(fù)蘇，采用血管活性藥物和強(qiáng)心藥物及輸血等措施維持中心靜脈壓(CVP)在8～12 mmHg，MAP≥65 mmHg，尿量大于或等于0.5 mL·kg-1·h-1，中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)≥70%等。

        該研究團(tuán)隊(duì)將這種治療思路稱為EGDT，并且觀察到與沒有達(dá)到這些目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，EGDT組患者院內(nèi)病死率、乳酸水平、堿缺失、急性生理與慢性健康評(píng)估Ⅱ評(píng)分顯著降低，ScvO2則明顯升高。這一結(jié)論使醫(yī)學(xué)界振奮無比，奠定了EGDT在膿毒癥患者救治方面長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的主導(dǎo)地位。

2 EGDT的廣泛應(yīng)用

        EGDT概念提出后十余年中，其各項(xiàng)導(dǎo)向目標(biāo)被反復(fù)單獨(dú)或組合驗(yàn)證，多數(shù)情況下得到了優(yōu)化病理生理指標(biāo)、降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克病死率和/或節(jié)約醫(yī)療成本的結(jié)果，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，EGDT已經(jīng)得到很好的普及和執(zhí)行。

        Chelkeba等進(jìn)行薈萃分析了解到，與經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國(guó)家和地區(qū)相比，在中低收入國(guó)家和地區(qū)，EGDT能夠更加顯著地降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者病死率，這一結(jié)論也佐證了EGDT可能對(duì)膿毒癥病死率存在改善作用。

        正因?yàn)槿绱?，EGDT于2004—2013年間連續(xù)3次被《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)：嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克管理指南》(以下簡(jiǎn)稱《指南》)參考、推薦，迅速成為膿毒癥液體復(fù)蘇治療的主導(dǎo)方法。

3 EGDT"失效"

        EGDT自問世至今，學(xué)術(shù)界一直對(duì)其治療嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的利弊存在爭(zhēng)論。Andrews等在贊比亞盧薩卡中心醫(yī)院急診室、ICU及普通病房進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)時(shí)觀察到，當(dāng)EGDT組的嚴(yán)重膿毒癥患者接受明顯多于對(duì)照組的補(bǔ)液治療后，病死率大幅上升，這導(dǎo)致研究不得不提前終止。

        另有研究者甚至提出在復(fù)蘇過程中如果按照《指南》調(diào)整使CVP>8 mmHg，可能對(duì)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者的微循環(huán)灌注造成損害，增加病死率。也有研究者提出，嚴(yán)格執(zhí)行EGDT易導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者出現(xiàn)循環(huán)過負(fù)荷，并且需要更多臨床干預(yù)，甚至增加病死率。

        關(guān)于EGDT治療嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克有效性的爭(zhēng)論仍在繼續(xù)。2015年發(fā)表的多篇薈萃分析一致表明，EGDT不能改善嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者病死率。這緣于其均納入3項(xiàng)2014—2015年開展的大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，而該3項(xiàng)試驗(yàn)得出了EGDT與標(biāo)準(zhǔn)治療和/或常規(guī)治療相比并無明顯優(yōu)勢(shì)的結(jié)論。

        這3項(xiàng)研究為發(fā)起于美國(guó)的早期膿毒性休克流程化治療(Protocolized Care for Early Septic Shock，ProCESS)試驗(yàn)、發(fā)起于澳大利亞和新西蘭的澳大拉西亞膿毒癥復(fù)蘇評(píng)估(Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation，ARISE)試驗(yàn)、發(fā)起于英國(guó)的膿毒癥流程化管理(Protocolised Management in Sepsis，ProMISe)試驗(yàn)，分別納入多個(gè)中心的1 341、1 600、1 260例患者，分為EGDT組及標(biāo)準(zhǔn)治療組和/或常規(guī)治療組。

        ProCESS試驗(yàn)中，EGDT組、標(biāo)準(zhǔn)治療組、常規(guī)治療組患者60 d病死率分別為21.0%、18.2%、18.9%，組間兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均大于0.05)。ARISE試驗(yàn)中，EGDT組與常規(guī)治療組患者90 d病死率分別為18.6%和18.9%(P>0.05)。

        ProMISe試驗(yàn)中，EGDT組與常規(guī)治療組患者90 d病死率分別為29.5%和29.2%(P>0.05)。與Rivers等研究中的EGDT組與標(biāo)準(zhǔn)治療組患者28 d病死率分別為33.3%和49.2%(P<0.05)，60 d病死率分別為44.3%和56.9%(P<0.05)，形成鮮明對(duì)比。

        筆者分析造成這種差異的主要原因?yàn)锳RISE、ProCESS和ProMISe試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)治療組和/或常規(guī)治療組與Rivers等試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)治療組的干預(yù)措施及參數(shù)水平有差異。EGDT組的干預(yù)監(jiān)測(cè)手段及目的一致且統(tǒng)一，標(biāo)準(zhǔn)治療組和/或常規(guī)治療組的干預(yù)方法并無明確指標(biāo)限定，大多是由臨床醫(yī)師"自由決定"。

        Rivers等試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)治療組干預(yù)措施包括完成動(dòng)靜脈置管，心電監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓、心率、尿量、皮膚灌注、精神狀態(tài)、乳酸水平和ScvO2，充分的液體復(fù)蘇(容量反應(yīng)性差的患者可能需要監(jiān)測(cè)維持肺動(dòng)脈壓在12～15 mmHg)，維持Hb在80～100 g/L(冠心病患者需要維持更高的Hb水平)。

        ProCESS試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)治療組進(jìn)行一種由臨床醫(yī)師決定，類似于EGDT但更加簡(jiǎn)便的干預(yù)，常規(guī)通過外周靜脈進(jìn)行液體復(fù)蘇，只有當(dāng)外周靜脈不能滿足輸液要求時(shí)才放置中心靜脈導(dǎo)管，以休克指數(shù)(心率與收縮壓的比值)為導(dǎo)向輸液和應(yīng)用血管活性藥物，持續(xù)執(zhí)行液體復(fù)蘇直到治療組長(zhǎng)評(píng)估后認(rèn)為患者液體量充足;常規(guī)治療組則被限定為研究者在床旁收集數(shù)據(jù)但不能發(fā)出指令，全部治療由臨床醫(yī)師負(fù)責(zé)。

        ARISE試驗(yàn)中的常規(guī)治療組由臨床醫(yī)療團(tuán)隊(duì)決定監(jiān)測(cè)、干預(yù)及護(hù)理方式，不允許在6 h的干預(yù)期內(nèi)監(jiān)測(cè)ScvO2。ProMISe試驗(yàn)中的常規(guī)治療組亦由臨床醫(yī)師決定監(jiān)測(cè)、干預(yù)和治療方式，沒有既定的復(fù)蘇方案。

        在EGDT普及、《指南》推廣并被執(zhí)行的十余年間，以血流動(dòng)力學(xué)和乳酸變化水平為依據(jù)進(jìn)行補(bǔ)液，為維持組織有效灌注使用血管活性藥物進(jìn)行治療等理念已深入人心。在以上3項(xiàng)大型研究中，EGDT組、標(biāo)準(zhǔn)治療組、常規(guī)治療組患者均被給予了不同量的液體或血管活性藥物等干預(yù)，但各組間患者病死率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均大于0.05)。

        這表明2014—2015年發(fā)表的以上3項(xiàng)研究中，臨床醫(yī)師治療膿毒癥時(shí)即便是自行決定治療方案，可能也會(huì)按照既定的MAP、CVP等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)指導(dǎo)治療。這種既定的MAP、CVP等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)形成于EGDT和《指南》普及之后，即便具體數(shù)值上與EGDT的參數(shù)有差異，但仍不可避免地受到影響。

        因此EGDT組和標(biāo)準(zhǔn)治療組或常規(guī)治療組之間的干預(yù)差別僅僅體現(xiàn)在是否強(qiáng)制行中心靜脈置管和監(jiān)測(cè)ScvO2。在與對(duì)照組治療思路大體一致的前提下，EGDT組的干預(yù)措施不能體現(xiàn)降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克病死率的優(yōu)越性。

        因此，ARISE、ProCESS及ProMISe試驗(yàn)的研究結(jié)果可能影響EGDT在膿毒癥復(fù)蘇過程中的絕對(duì)主導(dǎo)地位，但不能完全否定EGDT。

4 EGDT導(dǎo)向目標(biāo)的持續(xù)更新

4.1 《指南》的變遷

        2003年，來自11個(gè)國(guó)際組織的危重癥和感染性疾病救治專家制訂了《指南》，以期提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)以及改善膿毒癥患者的預(yù)后。

        在2004年版《指南》中，EGDT成為首批推薦意見，證據(jù)等級(jí)為B，該版《指南》中詳細(xì)指出了應(yīng)通過有效干預(yù)，將CVP、MAP、尿量以及ScvO2限定在一定范圍內(nèi)。2008年版《指南》中EGDT的證據(jù)等級(jí)為1C;在2012年版即最新版《指南》中，EGDT的證據(jù)等級(jí)未被提升。

        在2004年版《指南》中，病原學(xué)診斷及抗生素治療的證據(jù)等級(jí)僅為D或者E。2008年版《指南》中，EGDT證據(jù)等級(jí)下降的同時(shí)，為明確感染病原菌和部位而早期行血微生物培養(yǎng)、影像學(xué)檢查等診斷措施證據(jù)等級(jí)為1C;在診斷膿毒性休克后1 h內(nèi)使用廣譜抗生素證據(jù)等級(jí)為1B，無膿毒性休克的嚴(yán)重膿毒癥患者診斷明確1 h內(nèi)使用廣譜抗生素證據(jù)等級(jí)為1D。

        同樣的診斷治療內(nèi)容在2012年版《指南》中亦有變化，包括使用抗生素前完成血微生物培養(yǎng)(證據(jù)等級(jí)仍為1C);早期開始治療病原菌，診斷膿毒性休克后1 h內(nèi)使用廣譜抗生素(證據(jù)等級(jí)仍為1B)，無膿毒性休克的嚴(yán)重膿毒癥患者診斷明確1 h內(nèi)使用廣譜抗生素(證據(jù)等級(jí)由1D提升為1C);完成影像學(xué)診斷明確感染位置(證據(jù)等級(jí)由1C下降至UG)等。

        2012年版《指南》，在關(guān)于初始復(fù)蘇的推薦意見中，除了繼續(xù)引用上一版的20篇參考文獻(xiàn)(其中8篇涉及EGDT)外，還新加入5篇參考文獻(xiàn)，涉及以下內(nèi)容：(1)EGDT可以降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者病死率。

        (2)EGDT參與度增加與膿毒癥患者住院病死率下降相關(guān)。

        (3)基于《指南》的膿毒癥管理流程治療膿毒癥，可以降低病死率和減少維持治療的開支。

        (4)乳酸清除率與ScvO2均可作為膿毒癥治療的目標(biāo)導(dǎo)向，分別以乳酸清除率和ScvO2為導(dǎo)向進(jìn)行治療的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者病死率組間比較無差異。

        (5)以乳酸清除率為導(dǎo)向的治療可以明顯降低重癥患者的病死率。2012年版《指南》再次肯定EGDT可以降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者的病死率的作用，首次認(rèn)同乳酸清除率可以作為膿毒癥治療的目標(biāo)導(dǎo)向之一，認(rèn)為其與ScvO2在膿毒癥中導(dǎo)向作用的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4.2 乳酸清除率漸被重視

        Rivers等經(jīng)典的研究結(jié)果之一為與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，EGDT組患者乳酸水平在復(fù)蘇后6、72 h明顯下降。2013年于斌等進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分別以乳酸清除率和ScvO2為目標(biāo)導(dǎo)向?qū)δ摱拘孕菘嘶颊哌M(jìn)行復(fù)蘇治療，2組患者復(fù)蘇成功率、住ICU時(shí)間、住院時(shí)間、好轉(zhuǎn)率和28 d病死率沒有明顯差別，因此認(rèn)為乳酸清除率和ScvO2均可作為復(fù)蘇終點(diǎn)的指導(dǎo)目標(biāo)。

        Marty等則證實(shí)乳酸清除率是與膿毒性休克28 d病死率相關(guān)的最佳參數(shù)，并且推薦膿毒癥患者接受以乳酸清除率為目標(biāo)導(dǎo)向的液體復(fù)蘇。2015年在《Intensive Care Med》雜志上發(fā)表的關(guān)于乳酸清除率的薈萃分析顯示，以乳酸清除率為導(dǎo)向的治療可以明顯降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者的病死率。

        當(dāng)醫(yī)師接診膿毒性休克患者，與放置中心靜脈導(dǎo)管抽取中心靜脈血檢測(cè)ScvO2相比，行橈動(dòng)脈穿刺抽取動(dòng)脈血檢測(cè)乳酸清除率更加安全可行。因此，與ScvO2相比，乳酸清除率導(dǎo)向的液體復(fù)蘇或?qū)⒊蔀楦佑行У念A(yù)后評(píng)估方式。

4.3 宏觀循環(huán)與微觀循環(huán)的匹配

        膿毒性休克兼具高排低阻的宏觀循環(huán)特點(diǎn)與組織灌注不足的微觀循環(huán)特點(diǎn)。宏觀循環(huán)與微觀循環(huán)不匹配，大量左心室輸出的血液灌入低阻力的體循環(huán)后回到右心室，引起肺血管劇烈膨脹、靜水壓增加、毛細(xì)血管滲出加劇，影響組織氧合;與此同時(shí)，炎癥反應(yīng)引起大量原本關(guān)閉的毛細(xì)血管重新開放，過快的肺毛細(xì)血管循環(huán)使有效氧合效率降低。

        以上2個(gè)方面使組織缺氧進(jìn)一步惡化，可能是膿毒癥休克病情不易逆轉(zhuǎn)的原因之一。EGDT問世15年來，臨床經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究都已證實(shí)，補(bǔ)液和使用血管活性藥物可以改善微組織的灌注。

        原有EGDT的各項(xiàng)指標(biāo)大多是以宏觀循環(huán)的壓力，如MAP、CVP或其他壓力指標(biāo)作為標(biāo)準(zhǔn)，通過目標(biāo)導(dǎo)向治療使宏觀循環(huán)中乳酸水平降至正常;但尚不清楚升壓藥物導(dǎo)致的血管收縮是否會(huì)引發(fā)難以檢測(cè)的局部乳酸堆積。

        如上所述，也許調(diào)整心排血量及血管阻力、平衡宏觀循環(huán)和微觀循環(huán)之間的關(guān)系、增加呼氣末正壓通氣減少肺水滲出等治療目標(biāo)和手段，會(huì)逐漸進(jìn)入日后的膿毒癥EGDT中。

4.4 EGDT應(yīng)用于燒傷膿毒癥

        與傳統(tǒng)意義上的膿毒癥相比，燒傷膿毒癥具有獨(dú)有的特點(diǎn)，例如燒傷膿毒癥診斷指標(biāo)較傳統(tǒng)膿毒癥更加嚴(yán)格，需考慮到來自廣泛創(chuàng)面持續(xù)的液體丟失和感染，參考痂下細(xì)菌量等。如果使用EGDT指導(dǎo)燒傷膿毒癥或是其他具有液體丟失不可控制的疾病的治療，還需要更加充分地考慮原發(fā)病在不同階段的病理生理學(xué)改變。

5 總結(jié)與展望

        在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克發(fā)病率呈上升趨勢(shì)的近15年間，EGDT理念的提出具有劃時(shí)代的意義。隨著《指南》的普及，膿毒癥流行病學(xué)特征已發(fā)生變化，膿毒癥相關(guān)病死率逐年下降，這與《指南》中提及的EGDT及快速識(shí)別、快速診斷、早期液體復(fù)蘇和使用抗生素均相關(guān)。

        ProCESS、ARISE和ProMISe試驗(yàn)的出現(xiàn)，并不能完全否定EGDT的效果。雖然EGDT僅為臨床提供了一種有合理依據(jù)的治療方案，并不代表最佳方案;但對(duì)于膿毒癥的治療亦不能再回歸到"完全自由派"的階段。在找到更適用的方法之前，EGDT的全部或部分內(nèi)容是目前治療嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克液體復(fù)蘇的主導(dǎo)思想之一。

        EGDT提供一種方法，更提出了一種思路——盡量將監(jiān)測(cè)指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果控制在正常范圍內(nèi)，以提高疾病救治效率。但"嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和治療"不應(yīng)該僅針對(duì)生命體征及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，宿主、微生物以及疾病本身的特性也許會(huì)在今后被補(bǔ)充入新的EGDT中。

        綜上所述，因有大型的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的發(fā)表，可以預(yù)測(cè)下一版《指南》將會(huì)維持甚至提高早期診斷、使用抗生素等在治療嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克中的證據(jù)等級(jí)，傳統(tǒng)意義上的EGDT會(huì)逐漸淡化，乳酸清除率也許會(huì)取代ScvO2成為新EGDT的核心目標(biāo)導(dǎo)向之一。