無論是誰，當(dāng)拿到寫有腫瘤陽性的檢驗(yàn)報(bào)告的時(shí)，都會(huì)感覺上帝正在緩緩關(guān)上生命之門。肺癌是全球非常高發(fā)的癌癥，現(xiàn)在大部分需要使用靶向藥的肺癌患者的檢驗(yàn)報(bào)告上會(huì)有一項(xiàng)EGFR檢測(cè)。EGFR全稱表皮生長(zhǎng)因子受體，是一個(gè)跨細(xì)胞膜的蛋白，可以感知細(xì)胞外的信號(hào)并傳遞該信號(hào)到細(xì)胞內(nèi)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡等活動(dòng)。一旦EGFR發(fā)生某些過度活化，比如在外顯子18-21之間的突變，細(xì)胞的生長(zhǎng)會(huì)失控從而形成腫瘤。現(xiàn)在已有不少針對(duì)各種突變的靶向藥，但只有在明確知道EGFR的突變狀況的前提下才有用。所以如果患者的檢驗(yàn)結(jié)果為EGFR敏感突變，那么意味著上帝又為他們打開了一扇生命之窗。在開始正文之前，我們先來回顧下EGFR靶向治療大事件以及現(xiàn)有EGFR-TKI藥物。

Matthew Meyerson博士

Matthew Meyerson博士是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和Dana-Faber癌癥研究所的病理學(xué)教授及腫瘤基因組研究中心的主任，還是麻省理工和哈佛大學(xué)Broad研究所基因組表征中心的資深學(xué)術(shù)帶頭人。

日本在2002年以及美國(guó)在次年批準(zhǔn)了EGFR酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）易瑞沙用于非小細(xì)胞肺癌的治療。這個(gè)藥物的設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)是EGFR在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞上表達(dá)遠(yuǎn)高于正常癌旁組織，如果能夠用TKI藥物抑制EGFR的活性或許就能治療癌癥。但是在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)日本患者對(duì)易瑞沙的有效人數(shù)要比歐洲患者多2.5倍，比較有效的人群是女性非吸煙的腺癌患者。Matthew Meyerson博士對(duì)這個(gè)現(xiàn)象非常好奇，他覺得通過檢查EGFR的表達(dá)不是一個(gè)有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，所以決定要去從基因?qū)用嫣骄恳幌翬GFR基因是否存在突變才會(huì)造成人群和人種間的差異。

于是他從日本名古屋市立大學(xué)和哈佛醫(yī)學(xué)院附屬布列根婦女醫(yī)院收集了119例肺癌樣本，開始EGFR基因測(cè)序。由于當(dāng)時(shí)只有效率比較低的一代Sanger測(cè)序法，所以最初的篩選工作集中在41個(gè)肺腺癌樣本的EGFR激活區(qū)域。他發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象，三個(gè)患者有一樣的L858R突變而其他患者都沒有突變。這個(gè)對(duì)比鮮明的結(jié)果促使Matthew Meyerson博士開展了更大規(guī)模的針對(duì)119例腫瘤組織的EGFR全基因突變篩查......

在大量的繁雜基因突變篩查下，令人激動(dòng)的結(jié)果浮現(xiàn)了：有16個(gè)樣本的突變都集中在外顯子18-21激酶區(qū)域，而且這些突變?cè)谌毡净颊咧械耐蛔兟时让绹?guó)患者高的多，在女性中突變率是男性的兩倍，這些都完美的解釋了Matthew Meyerson博士心中的疑惑。基于這個(gè)發(fā)現(xiàn)，Matthew Meyerson博士又進(jìn)一步揭示了一個(gè)渭涇分明的現(xiàn)象，對(duì)易瑞沙有效的病人全部有EGFR突變而無效的病的EGFR全部正常。至此肺癌患者EGFR突變和易瑞沙療效的關(guān)系真相大白[1]。

Daniel Haber博士

幾乎在同時(shí)另一位來之哈佛大學(xué)附屬麻省總院的研究者Daniel Haber博士也報(bào)道了相同的發(fā)現(xiàn)。Daniel Haber博士現(xiàn)在是霍華德休斯研究員（HHMI），也是麻省總院腫瘤研究所所長(zhǎng)。他的科學(xué)之路也是從波士頓出發(fā)，麻省理工的本科和碩士，然后去斯坦福大學(xué)繼續(xù)攻讀博士和醫(yī)學(xué)院。他在1991年在麻省總院建立了自己的實(shí)驗(yàn)室從事腫瘤基因?qū)W研究，主要研究?jī)和疻ilm氏腫瘤。

在2003年，Daniel Haber博士從波士頓郵報(bào)上看到一則故事，一位罹患肺癌的女性患者在麻省總院接受了試驗(yàn)藥物易瑞沙的治療，雖然該藥對(duì)大部分的患者無效，但這位患者的腫瘤奇跡般的迅速消退并健康的活了五年。作為腫瘤醫(yī)生和遺傳學(xué)家的Daniel Haber博士立刻敏銳的想到也許是這個(gè)患者的EGFR有與眾不同的對(duì)易瑞沙敏感的突變。盡管他從來沒有研究過肺癌，但還是立即著手開展EGFR突變的研究。在麻省總院開展的易瑞沙臨床試驗(yàn)前后共有275位接受過易瑞沙治療的患者中有25位有顯著獲益，他對(duì)其中9例腫瘤樣本測(cè)序發(fā)現(xiàn)有8例EGFR在激酶區(qū)域發(fā)生突變。對(duì)這些EGFR突變的體外研究也表明，他們對(duì)激活信號(hào)更敏感也對(duì)TKI藥物有更好的反應(yīng)[2]。

至此，兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了EGFR突變和TKI藥物療效間的關(guān)系，也掀開了精準(zhǔn)治療的帷幕。

基于一代EGFR-TKI國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究的卓越療效，藥物先后在日本，美國(guó)，中國(guó)上市。直到著名的“滑鐵盧”事件發(fā)生，2005年ISEL試驗(yàn)結(jié)果公布，使用一代EGFR-TKI易瑞沙對(duì)比安慰劑治療既往化療失敗的難治性晚期NSCLC的III期實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示：與安慰劑比較，吉非替尼并不能提高生存率，且二線治療僅有利于東亞人種和非吸煙者。這一結(jié)論直接使得一代EGFR-TKI易瑞沙在2005年撤回在歐洲上市的申請(qǐng)，而美國(guó)FDA也將吉非替尼的適應(yīng)癥修改為：只能用于有效的晚期肺癌患者。這一系列的風(fēng)云突變似乎即將改變一代EGFR-TKI的命運(yùn)，然而此刻，亞洲的肺癌專家們卻有了一個(gè)新的想法。

該研究在2008年ESMO會(huì)議中首次報(bào)道了研究結(jié)果，全文于2009年9月8日發(fā)表于國(guó)際頂尖級(jí)雜志《NewEngland Journal of Medicine》中。這項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在有EGFR突變的晚期NSCLC一線化療中，吉非替尼的療效優(yōu)于泰素/卡鉑化療，而在沒有EGFR突變的患者中結(jié)論剛好相反，泰素/卡鉑化療的療效優(yōu)于吉非替尼，四條分的非常開的生存曲線被稱為“IPASS”曲線。

IPASS研究結(jié)果

IPASS的研究結(jié)果很快得到了諸多類似設(shè)計(jì)的研究結(jié)果的證實(shí)，如NEJGSG002、First-SIGNAL、WJTOG3405等，基于EGFR敏感突變選擇EGFR-TKI治療成為目前晚期NSCLC治療的最佳策略。

ASCO主席Richard L Schilsky在2009 ASCO年會(huì)中指出：我們現(xiàn)在必須考慮，非小細(xì)胞肺癌至少有兩種類型：EGFR突變型和EGFR野生型。歐盟EMEA批準(zhǔn)吉非替尼用于EGFR突變陽性的晚期NSCLC各線患者。歐盟的Nick Thatcher說，“首次有一個(gè)藥物在一線治療的情況下優(yōu)于化療藥物而又沒有化療藥物的毒性。更令人激動(dòng)的是，我們清楚地知道哪一類患者能從該藥物中獲益，醫(yī)療資源能更合理的分配，患者和醫(yī)生對(duì)治療效果更充滿信心?！?/p>

IPASS改變了晚期NSCLC治療的整體策略，被評(píng)為2009年世界肺癌領(lǐng)域三大重要事件之一。在這個(gè)決定靶向治療何去何從的歷史時(shí)刻，亞洲國(guó)家，尤其是中國(guó)發(fā)揮了重要作用，四位肺癌專家吳一龍、儲(chǔ)大同、韓寶惠和楊衿記的名字出現(xiàn)了國(guó)際頂尖級(jí)雜志《NewEngland Journal of Medicine》中，中國(guó)的肺癌專家們參與改寫了世界肺癌治療的歷史，同時(shí)也改變了EGFR-TKI在中國(guó)乃至世界的命運(yùn)。

2009年IPASS研究的發(fā)表后，中國(guó)肺癌的研究開始進(jìn)入快車道，中國(guó)學(xué)者開始參與了很多國(guó)際重要研究方案的討論，有的甚至開始擔(dān)任主要研究者。首當(dāng)其沖的是上海肺科醫(yī)院周彩存教授牽頭的OPTIMAL研究，在EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者中一線對(duì)比了另一個(gè)EGFR-TKI厄羅替尼與標(biāo)準(zhǔn)一線化療的療效，研究結(jié)果再次證實(shí)了IPASS研究的結(jié)論。并且作為全球首個(gè)厄洛替尼對(duì)比含鉑雙藥化療一線治療EGFR敏感基因突變晚期NSCLC患者取得陽性結(jié)果的臨床試驗(yàn)，大長(zhǎng)了中國(guó)人的志氣。

緊接著由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授啟動(dòng)了全球首個(gè)吉非替尼對(duì)比安慰劑作為晚期NSCLC維持治療的國(guó)內(nèi)多中心隨機(jī)對(duì)照3期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示吉非替尼維持治療顯著延長(zhǎng)了一線化療后取得穩(wěn)定以上療效的晚期NSCLC患者的PFS。僅隔一年，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授又發(fā)表了FASTACT-2研究最新結(jié)果，該研究首次顯示化療和EGFR抑制劑交替治療可提高EGFR基因突型晚期NSCLC患者的PFS和OS。這三篇文章先后發(fā)表在著名的醫(yī)學(xué)期刊《Lancet oncology》上。中國(guó)研究者們?cè)贓GFR靶向治療世界發(fā)展藍(lán)圖中再次勾畫了濃重的一筆。

2015年，由上海市胸科醫(yī)院陸舜教授擔(dān)任亞洲負(fù)責(zé)人的首個(gè)前瞻性TKI比較的晚期肺鱗癌研究LUX-LUNG8結(jié)果在ASCO上發(fā)布，研究結(jié)論提示二代EGFR-TKI阿法替尼可作為鱗癌患者二線治療選擇，但EGFR-TKI治療更應(yīng)立足于EGFR突變?nèi)巳?，而非鱗癌。

2016年WCLC主席研討會(huì)上，又一中國(guó)出品的BRAIN實(shí)驗(yàn)結(jié)果公布，在全球肺癌界掀起了一場(chǎng)強(qiáng)大的頭腦風(fēng)暴，該研究首次比較了EGFR-TKI藥物?？颂婺幔▏?guó)內(nèi)自主研發(fā)）與WBI聯(lián)合化療在EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者的作用，結(jié)果顯示對(duì)有突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)折，埃克替尼優(yōu)于全腦放療，直接改變了治療的臨床實(shí)踐！

同年，吳一龍教授和Tony Mok教授的關(guān)于第三代EGFR-TKI奧希替尼治療吉非替尼耐藥后T790突變的肺癌的研究AURA3再次登陸《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，這表明中國(guó)肺癌治療的探索和研究又向前邁進(jìn)了一大步。在今年ASCO上，吳一龍教授作為ASCO大會(huì)當(dāng)天首位講者公布了ADJUVANT（CTONG1104）研究結(jié)果，該研究是第一個(gè)前瞻性的在EGFR突變患者中進(jìn)行輔助治療的研究，結(jié)果證實(shí)，一代EGFR-TKI吉非替尼輔助治療應(yīng)該作為伴EGFR突變的II-IIIA期肺癌患者的輔助治療選擇。該研究結(jié)果再次引起了全球肺癌專家的高度關(guān)注。

中國(guó)專家的IPASS，Inform，Optimal，BRAIN，AURA3等這些改變?nèi)蚺R床實(shí)踐的研究，讓國(guó)際肺癌領(lǐng)域聽到來自中國(guó)的強(qiáng)有力的好聲音，同時(shí)也為患者帶來了福音！在全球現(xiàn)有關(guān)于EGFR-TKI在敏感突變?nèi)巳旱?-9項(xiàng)隨機(jī)3期臨床研究中，幾乎所有都有來自中國(guó)的聲音。在EGFR-TKI研究中，中國(guó)已走在了世界前列。

EGFR靶向治療的發(fā)展之路可以說是腫瘤醫(yī)學(xué)史上的一個(gè)傳奇：見證了肺癌靶向治療從無到有、從懵懂到清晰的歷程，開啟了肺癌精準(zhǔn)治療新時(shí)代；引領(lǐng)中國(guó)的研究者們走向了世界并且改變了世界，奠定了中國(guó)在國(guó)際舞臺(tái)上的重要地位；使轉(zhuǎn)化性研究真正從實(shí)驗(yàn)室走進(jìn)了臨床實(shí)踐，使基于基因特征開展個(gè)體化治療成為了現(xiàn)實(shí)。EGFR-TKI的發(fā)展之路為其他靶向治療藥物的研發(fā)提供了豐富而寶貴的經(jīng)驗(yàn)，使得更多的靶向藥物越來越快捷地走上成功之路，如今的肺癌靶向治療領(lǐng)域已經(jīng)呈現(xiàn)出百花齊放的局面，作為先驅(qū)的EGFR-TKI功不可沒。

參考文獻(xiàn)：

1. Paez, J.G., et al., EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science, 2004. 304(5676): p. 1497-500.

2. Lynch, T.J., et al., Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med, 2004. 350(21): p. 2129-39.