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農(nóng)歷六月三十

醫(yī)麥客：將CAR-T療法做到規(guī)模化

2017年8月21日/醫(yī)麥客 eMedClub/--近日，Cellectis宣布，其通用型CAR-T療法UCART123已經(jīng)對首名母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤(BPDCN)患者進(jìn)行了治療。

眾所周知，傳統(tǒng)的CAR-T療法是通過從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞，然后進(jìn)行工程化插入嵌合抗原受體CAR，從而使得T細(xì)胞能夠特異性識(shí)別癌細(xì)胞。最后將經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，已達(dá)到治療癌癥的目的。

 https://v.qq.com/x/page/h0172tfvt6l.html

Cellectis公司的通用CAR-T療法

但現(xiàn)如今，完全個(gè)性化的治療方式似乎已經(jīng)滿足不了廣大患者的需求了，將CAR-T療法變成一種規(guī)?；闹委煼绞?，才是研究人員的終極目標(biāo)，于是通用型CAR-T應(yīng)運(yùn)而生。

相比較傳統(tǒng)的CAR-T療法，通用型CAR-T療法可以以工業(yè)級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提前制備，并且不受患者自身T細(xì)胞質(zhì)量的影響。而擁有此項(xiàng)技術(shù)的公司代表就要數(shù)CAR-T領(lǐng)域的法國貴族Cellectis了。

UCART19（圖片來源 labiotech.eu）

Cellectis的技術(shù)特點(diǎn)是通過TALEN基因編輯技術(shù)，對健康捐贈(zèng)者的T細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，敲除TCR-α鏈的表達(dá)，以降低或者消除異體細(xì)胞輸注引起的異體排斥作用而只發(fā)揮抗腫瘤作用。

目前Cellectis在研的UCART系列包括UCARTCS1、UCART38、UCART22、UCART19和UCART123，已經(jīng)相繼進(jìn)入了臨床前研究以及臨床試驗(yàn)階段。其中進(jìn)展最快的為UCART19和UCART123，都處在I期臨床。

UCART19

UCART19是Cellectis使用TALEN基因編輯技術(shù)開發(fā)的異體CAR-T細(xì)胞候選藥物，針對的是惡性血液瘤細(xì)胞表面表達(dá)的CD-19抗原，UCART19最初開發(fā)是用作急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的治療藥物。

左一：一歲的Layla （圖片來源 Great Ormond Street Hospital）

2015年11月，在Cellectis的UCAR-T細(xì)胞株成功挽救了身患白血病的1歲小姑娘L(fēng)ayla的生命之后，一時(shí)間引發(fā)了社會(huì)的極大關(guān)注。Cellectis股價(jià)當(dāng)天上漲超過20%。UCART19也立刻遭到了哄搶，而法國的Servier(施維雅)公司則是近水樓臺(tái)先得月，一舉從Cellectis獲得了UCART19的全球獨(dú)家開發(fā)權(quán)利。

隨即又與輝瑞達(dá)成了合作，輝瑞獲得UCART19在美國的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)權(quán)利，施維雅保留UCART19在全球其他國家的商業(yè)開發(fā)權(quán)利。

2015年底，Cellectis成功完成UCART19在GMP條件下的生產(chǎn)，為該產(chǎn)品的未來工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。施維雅資助的I期、開放標(biāo)簽、劑量遞增CALM研究也于2016年8月在英國啟動(dòng)，主要是在CD-19陽性的復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞ALL患者中考察UCART19的安全性、耐受性以及抗癌活性。

2017年2月1日，施維雅與輝瑞向FDA提交了IND申請，在IND獲批之后，CALM的擴(kuò)大研究可以在多家美國中心進(jìn)行，包括全球著名的MD·安德森癌癥中心。

2017年3月9日，Cellectis、施維雅以及輝瑞公司聯(lián)合宣布，FDA已經(jīng)同意異體CAR-T療法UCART19在復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病患者中(ALL)開展臨床研究的新藥研究申請(IND)。隨后將在美國開展UCART19臨床試驗(yàn)，以評(píng)估UCART19在急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和B細(xì)胞惡性腫瘤上的療效。

UCART123

UCART123作為該公司另一種在研的細(xì)胞療法，同樣是利用TALEN技術(shù)，對T細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，使之特異性識(shí)別CD123抗原。而此類抗原在急性骨髓性白血?。ˋML）細(xì)胞與急漿樣樹突狀細(xì)胞瘤（BPDCN）細(xì)胞上高度表達(dá)。

因此，UCART123的臨床試驗(yàn)也分為兩部分。其中針對急性骨髓性白血病(AML)的試驗(yàn)將由威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院(Weill Cornell)臨床與轉(zhuǎn)化白血病項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Gail Roboz博士負(fù)責(zé)，針對急漿樣樹突狀細(xì)胞瘤(BPDCN)的試驗(yàn)將由MD安德森癌癥中心負(fù)責(zé)。另外，值得注意的是，這兩種疾病往往都在骨髓中發(fā)病，并且能在短期內(nèi)威脅到患者的生命。

2017年2月6日，Cellectis宣布其研究開發(fā)的通用型CAR-T療法UCART123獲得了美國FDA研究型新藥(IND)一期臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，這是FDA批準(zhǔn)的全球首個(gè)以CD123為靶點(diǎn)的同種異體方法的CAR-T臨床試驗(yàn)。

Gail Roboz博士-AML（圖片來源 cornellleukemia）

2017年6月27日，Cellectis宣布針對AML(急性骨髓性白血病)的I期臨床研究中首次人體施用了其在研通用型CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品UCART123。本次臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估UCART123對于AML患者的療效與安全性。同時(shí)，這一舉措也標(biāo)志著歷史上第一個(gè)靶向CD123的同種異體、即用型的CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品進(jìn)入了臨床階段。

Naveen Pemmaraju博士-BPDCN（圖片來源 mdanderson）

2017年8月17日， Cellectis宣布，其通用型CAR-T療法UCART123已經(jīng)對首名母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤(BPDCN)患者進(jìn)行了治療。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，Cellectis公司計(jì)劃評(píng)估UCART123在治療患有復(fù)發(fā)性、難治性的BPDCN患者,在一線條件下的安全性和有效性。

目前，UCART123的兩部分臨床試驗(yàn)都已經(jīng)開始了。對此，Cellectis的首席醫(yī)學(xué)官，Loan Hoang-Sayag博士表示：“以CD123為靶點(diǎn)的通用型CAR-T項(xiàng)目大大豐富了公司現(xiàn)有的知識(shí)與數(shù)據(jù)，這將使得我們更好地利用異基因CAR-T細(xì)胞編輯平臺(tái)。與此同時(shí)，我們希望UCART123的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蝽樌M(jìn)展，成功治療惡性髓系白血病?！?/span>

Loan Hoang-Sayag博士（圖片來源 Cellectis）

令人驚喜的是，通用CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)證明了異體CAR-T細(xì)胞藥劑量產(chǎn)化的可能性，而免疫大牛Gemma K. Alderton教授也曾在Nature reviews cancer在線發(fā)表文章，力挺通用型CAR-T的臨床應(yīng)用。可想而知，未來的CAR-T療法可以免除提取患者細(xì)胞、進(jìn)行基因改造的繁雜程序，治療效率有望大幅提升。

而且也使大家更加堅(jiān)信CAR-T療法的廣泛適用范圍，原本認(rèn)為不適宜CAR-T治療的患者群也有可能相繼被攻破。如果UCART的后續(xù)臨床試驗(yàn)證明其安全有效，那么定將解決細(xì)胞藥物工業(yè)化難題，從而做到真正的“off-the-shelf”。相信Cellectis公司憑借著傳統(tǒng)的CAR-T療法無法比擬的優(yōu)勢一定會(huì)后來居上，畢竟其在規(guī)?；a(chǎn)和商業(yè)前景方面更勝一籌。

關(guān)于AML

急性骨髓性白血病(AML)，是一種嚴(yán)重的造血干細(xì)胞腫瘤，主要表現(xiàn)為白血病母細(xì)胞在骨髓、血液或其他組織中不受控制地大量增殖。而這些細(xì)胞通常會(huì)擾亂正常的造血功能，迅速導(dǎo)致骨髓功能衰竭。在美國，每年大約有19950名AML新增患者，每年死于AML的患者約為10430人。雖然年輕的AML患者接受化療的CR高達(dá)80%，但大多數(shù)患者仍會(huì)復(fù)發(fā)，最終死于疾病進(jìn)展。

關(guān)于BPDCN

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤(BPDCN)，是一種罕見、侵入性的惡性血液腫瘤，病發(fā)于漿細(xì)胞狀樹突細(xì)胞前體，屬于急性白血病。這種骨髓疾病通常也會(huì)影響皮膚和淋巴結(jié)，大多數(shù)情況下，BPDCN呈現(xiàn)的是淋巴瘤和白血病的特征。由于其罕見性，人們最近才認(rèn)識(shí)到BPDCN是一個(gè)不同的臨床病理實(shí)體。目前，幾乎沒有關(guān)于BPDCN的數(shù)據(jù)，也沒有既定的治療方法。盡管采用治療急性白血病或淋巴瘤的聯(lián)合化療方案，可以達(dá)到暫時(shí)的緩解，但大多數(shù)患者會(huì)復(fù)發(fā)并且產(chǎn)生抗藥性。

研發(fā)管線（圖片來源 Cellectis）

Cellectis公司的其他在研UCART

UCARTCS1和UCART38是用于治療表達(dá)CS1或CD38的血液惡性腫瘤的同種異體基因編輯的T細(xì)胞治療候選產(chǎn)品。

UCARTCS1：針對多發(fā)性骨髓瘤(MM)，目前處于臨床前開發(fā)階段。為了進(jìn)行臨床試驗(yàn)，公司打算根據(jù)GMP于2017年開始生產(chǎn)UCARTCS1。UCARTCS1在多發(fā)性骨髓瘤(MM)中的臨床前和轉(zhuǎn)化活動(dòng)將與MD安德森癌癥中心合作進(jìn)行。

UCART38：針對多發(fā)性骨髓瘤以及其他惡性腫瘤。目前，UCART38還處于早期臨床前階段。UCART38在T-cell ALL中的臨床前和轉(zhuǎn)化活動(dòng)也是與MD安德森癌癥中心合作進(jìn)行。

UCART22：是一種用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病的同種異體基因編輯的T細(xì)胞療法候選產(chǎn)品，現(xiàn)在處于早期臨床前發(fā)展階段，同樣的，臨床前和轉(zhuǎn)化活動(dòng)也是與MD安德森癌癥中心合作進(jìn)行。

參考出處：

http://www./en/press/cellectis-ucart123-administered-to-first-patient-with-bpdcn-in-phase-i-clinical-trial-at-md-anderson-cancer-center/

http://www./article/us-health-birdflu-philippines-idUSKCN1B007O

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