今天是2019年1月9日

農(nóng)歷臘月初四

醫(yī)麥客：UCART最強(qiáng)玩家？

2019年1月9日/醫(yī)麥客 eMedClub/--眾所周知，目前美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩款自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品(Yescarta和Kymriah)上市，用于治療淋巴瘤和白血病。大量的臨床試驗(yàn)證明了這種個(gè)性化的療法極具抗癌潛力，沒有免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)，安全性也比較高。

細(xì)胞療法的第一代變革已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)，甚至已經(jīng)納入部分國家的醫(yī)保體系，顛覆了醫(yī)療支付體系，造成深遠(yuǎn)的影響。

細(xì)胞療法的革命正在成為現(xiàn)實(shí)（圖片來源：Allogene）

然而，這些基于患者自體細(xì)胞的第一代產(chǎn)品上市之后，也面臨著變革中必須面臨的獨(dú)特問題，例如生產(chǎn)制備時(shí)間長，并且足夠的細(xì)胞僅能用于可變參量(患者體重參差不齊)的單劑量治療，所導(dǎo)致的高額治療費(fèi)用也另很多患者望而卻步。

自體CAR-T面臨發(fā)展瓶頸（圖片來源：Allogene）

因此，能夠大大縮短產(chǎn)品的開發(fā)時(shí)間，更具成本效益的同種異體CAR-T細(xì)胞療法便順應(yīng)發(fā)展趨勢，成功在細(xì)胞治療領(lǐng)域掀起了研發(fā)熱，引發(fā)投資者的大量關(guān)注。

同種異體CAR-T優(yōu)勢（圖片來源：Allogene）

自體和同種異體CAR-T制造流程對比（圖片來源：Allogene）

https://v.qq.com/x/page/h0172tfvt6l.html

視頻來源：Cellectis

UCART

近日，在一年一度的JP摩根健康大會（JP Morgan healthcare conference）上，極具傳奇色彩的通用CAR-T玩家Allogene Therapeutics介紹了公司的最新進(jìn)展。

最右: Allogene總裁兼首席執(zhí)行官David Chang（圖片來源：Allogene）

UCART19是使用Cellectis公司專利的TALEN（轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶）基因編輯技術(shù)和電穿孔技術(shù)開發(fā)的同種異體CAR-T細(xì)胞候選藥物，針對的是惡性血液瘤細(xì)胞表面表達(dá)的CD19抗原，最初開發(fā)用于急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。

利用編碼TALEN的mRNA轉(zhuǎn)染轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR構(gòu)建體，特異性破壞T細(xì)胞上的TCR α鏈和CD52基因座，這些修飾使得CAR-T細(xì)胞產(chǎn)物具有較低的TCR介導(dǎo)的移植物抗宿主?。℅vHD）風(fēng)險(xiǎn)和對CD52抗體阿侖單抗（alemtuzumab）的抗性。通過慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生UCART19細(xì)胞。

（圖片來源：Allogene）

第1階段的CALM和PALL試驗(yàn)由Servier贊助的，匯總分析顯示：

（入組時(shí)，患者接受淋巴細(xì)胞清除方案，包括FCA或FC）

• FCA：化療藥物環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱，聯(lián)合阿侖單抗[CD52抗體]

• FC：環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱

• CR/CRi：完全緩解或完全緩解但血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)不完全

• 有效性：4名患者未接受CD52抗體作為其淋巴細(xì)胞清除方案（FC）的一部分，在這些患者中僅實(shí)現(xiàn)了最小的細(xì)胞擴(kuò)增并且沒有響應(yīng)。相反，當(dāng)使用基于CD52抗體的淋巴細(xì)胞清除方案（FCA）時(shí)，在82％（14/17）的患者中觀察到CR/CRi。

• 安全性：通常是可控的。沒有2級或更高的GvHD，僅觀察到2例1級急性移植物抗宿主?。℅vHD）皮膚病例，并無中度或嚴(yán)重GvHD；90％（19/21）的患者經(jīng)歷過細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），14％（3/21）的患者中觀察到3級或4級CRS；38％（8/21）患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)事件，但僅限于1級或2級；沒有新的治療相關(guān)死亡。

此前，在CALM研究中有2例與治療相關(guān)的死亡：1例發(fā)生在輸注后第15天，與4級CRS與5級中性粒細(xì)胞減少性膿毒癥相關(guān)；1例發(fā)生在同種異體干細(xì)胞移植背景下輸注后第82天。

UCART19的有效性與安全性數(shù)據(jù)（圖片來源：Allogene）

上述數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了CD52抗體對細(xì)胞擴(kuò)增和反應(yīng)的潛在重要性，此外，個(gè)別5級不良事件（中性粒細(xì)胞減少性膿毒癥、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥/感染性休克、肺出血）也提醒著研究者應(yīng)關(guān)注UCART的安全性。

ALLO-501具有與UCART19完全相同的分子設(shè)計(jì)，但使用獨(dú)特的制造工藝，有助于提高制造效率。第二代的ALLO-501已經(jīng)刪除了“安全開關(guān)”，這可能是考慮到已有自體CAR-T療法針對非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性，使得有人認(rèn)為，這個(gè)安全開關(guān)的設(shè)計(jì)“毫無意義”，更少的編輯意味著更高的產(chǎn)率和更低的易位概率。

（圖片來源：Allogene）

Allogene計(jì)劃于2019年上半年啟動ALLO-501 IND申請與1/2期臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、多中心的劑量遞增研究將評估18名復(fù)發(fā)/難治性（R/R） NHL患者的安全性和有效性，患者將接受FC和ALLO-647（CD52單克隆抗體）淋巴細(xì)胞清除方案。

ALLO-715 CAR-T細(xì)胞使用第二代CAR構(gòu)建體，摻入來自對BCMA具有高親和力的全人抗體的新型scFv（KD值~5nM，在37℃測定），以及位于CAR鉸鏈區(qū)的“安全開關(guān)”，由利妥昔單抗（Rituximab）驅(qū)動。

（圖片來源：Allogene）

臨床前結(jié)果表明，ALLO-715作為一種新型同種異體BCMA CAR-T療法治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）和其他BCMA陽性惡性腫瘤的潛力。

Allogene計(jì)劃于2019年啟動ALLO-715 IND申請與1/2期臨床試驗(yàn)，預(yù)期的1期臨床試驗(yàn)將是針對R/R MM的開放標(biāo)簽、多中心的劑量遞增研究。

一直以來，Allogene公司的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)是其備受關(guān)注與期待的一大原因，公司聯(lián)合創(chuàng)始人David Chang和Arie Belldegrun均來自前Kite Pharma團(tuán)隊(duì)。

這對創(chuàng)造了120億美元收購神話的美國生物醫(yī)藥界的黃金二人組在短短數(shù)月，重新征戰(zhàn)CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域，并快速地創(chuàng)下紀(jì)錄。

其實(shí)在該公司成立之初，便同時(shí)與輝瑞(Pfizer)、Cellectis以及Servier多家知名生物醫(yī)藥公司達(dá)成合作，接手推進(jìn)輝瑞的CAR-T和UCART產(chǎn)品線，包括此前授權(quán)自Cellectis和Servier的16個(gè)臨床前CAR-T項(xiàng)目以及授權(quán)自Servier的UCART-19項(xiàng)目。

根據(jù)協(xié)議，Allogene將負(fù)責(zé)美國市場的UCART-19開發(fā)和商業(yè)化，Servier負(fù)責(zé)全球其他國家和地區(qū)的市場。其中輝瑞公司持有Allogene公司25％的股份，允許Allogene獲得一系列治療方案，包括基因編輯技術(shù)。

Allogene主要投資者、管理層