【原】第四款CAR-T療法上市！可以用別人的免疫細(xì)胞給自己治病嗎？

博雅干細(xì)胞庫 2021-02-08

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近日，免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域又傳來喜訊，又一款CAR-T療法獲批上市了！

2月5日，美國FDA批準(zhǔn)百時美施貴寶的CAR-T療法Breyanzi上市，用于治療先前已接受過2種或2種以上系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者。

試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，單劑量Breyanzi治療的總緩解率（ORR）為73%、完全緩解率（CR）為54%。實(shí)現(xiàn)CR的患者表現(xiàn)出持久緩解。

截止目前，全球已有4款CAR-T細(xì)胞療法獲批上市，分別是諾華Kymriah、吉利德Yescarta和Tecartus以及百時美施貴寶的Breyanzi，

這4款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品都是利用患者自身的T細(xì)胞在體外進(jìn)行修飾擴(kuò)增培養(yǎng)后再回輸進(jìn)人體之后進(jìn)行治療。

全球第一位接受CAR-T免疫療法的小女孩艾米麗，也是利用自體免疫細(xì)胞進(jìn)行治療成功擺脫癌癥的折磨， 2020年5月，艾米莉業(yè)發(fā)布了最新照片稱自己在自體免疫細(xì)胞治療的情況下已經(jīng)存活8年了。

視頻：CCTV記錄| 全球首位接受CAR-T細(xì)胞治療的白血病兒童

在臨床研究上，關(guān)于自體CAR-T細(xì)胞治療疾病的臨床研究也比較多：

參考閱讀

1、成功案例| 癌癥病人接受CAR-T治療后痊愈出院

2、“接受CAR-T治療后，我的好轉(zhuǎn)是十分顯著的”

3、實(shí)錄| 從瀕臨絕望到恢復(fù)健康，CAR-T免疫療法讓癌癥患者重獲新生

4、80%完全緩解率！這款兩次亮相進(jìn)博會的CAR-T細(xì)胞治療藥物為患者帶來希望

5、國內(nèi)案例| CAR-T細(xì)胞創(chuàng)造白血病治療奇跡

6、新數(shù)據(jù)| 接受CAR-T細(xì)胞治療后，癌癥患者的生活有了哪些變化？

思考：能不能用別人的免疫細(xì)胞給自己治病？

還是以CAR-T細(xì)胞療法為例，目前用于制備CAR-T免疫細(xì)胞的細(xì)胞來源除了自體以外，還有一些臨床研究采用的是異體免疫細(xì)胞。那么，使用別人的免疫細(xì)胞，能否帶來一樣的效果？會不會有風(fēng)險呢？這些大概是很多人心中都有的疑慮。

有一點(diǎn)大家需要知道的是，目前科研人員正致力于開發(fā)“通用型”的同種異體產(chǎn)品——從健康捐贈者的血液中提取T細(xì)胞并進(jìn)行設(shè)計(jì)，使它們可以被注入任何病人體內(nèi)。

異體CAR-T細(xì)胞療法的全過程（圖片來源：‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells:development and challenges）

這種通用型異體免疫細(xì)胞產(chǎn)品具有的優(yōu)點(diǎn)是：能夠大批生產(chǎn)，提前制備好對應(yīng)的CAR-T細(xì)胞，等到有疾病治療需要的時候再注射到患者體內(nèi)，減少細(xì)胞制備的時間，及時救治病人。同時也可以很好的解決細(xì)胞活性的問題，例如一些免疫力低下的患病人群可以使用上更加健康強(qiáng)勁的免疫細(xì)胞，幫助人體殺死癌細(xì)胞。

然而，截止目前，獲批上市的4款CAR-T療法均屬于自體細(xì)胞治療產(chǎn)品，通用型CAR-T療法目前尚未有上市的產(chǎn)品。

并且，異體CAR-T免疫細(xì)胞療法的研究道路是曲折不平坦的，這一領(lǐng)域的佼佼者Cellectis的臨床試驗(yàn)屢次被FDA叫停中斷：

Cellectis是一家臨床階段的法國生物制藥公司，專注開發(fā)基于基因編輯的同種異體CAR-T細(xì)胞（UCART）免疫療法，被認(rèn)為是“現(xiàn)貨型”CAR-T療法的大佬。

2020年，該公司的同種異體CAR-T細(xì)胞療法UCARTCS1A被FDA叫停，其原因是一例復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者在接受該療法治療后死亡[1]。這一消息當(dāng)時也受到了海內(nèi)外廣泛的關(guān)注。

圖 | Cellectis 產(chǎn)品 UCART（來源：Cellectis 官網(wǎng)）

其實(shí)這并非是第一起被FDA叫停的異體免疫細(xì)胞的臨床研究，早在2017年， Cellectis的異體免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品也被FDA暫停打擊，原因是一位急性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤患者在接受UCART123療法注射后8天去世，死亡原因是細(xì)胞因子釋放綜合征以及毛細(xì)血管滲漏綜合征[2]。

從風(fēng)險的角度上看，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》[3]，基于自體來源細(xì)胞的免疫細(xì)胞產(chǎn)品屬于低風(fēng)險產(chǎn)品，而使用異體來源細(xì)胞的免疫細(xì)胞產(chǎn)品屬于高風(fēng)險產(chǎn)品。

不同類型的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品制備工藝的復(fù)雜程度、體內(nèi)生物學(xué)特性存在顯著差異，在臨床應(yīng)用中安全性風(fēng)險也有明顯的不同。

一個顯著的風(fēng)險相信大家很容易想到：排斥反應(yīng)。

首先身體可能在攻擊癌細(xì)胞之前清除異體來源的免疫細(xì)胞，其次，“外來”的T細(xì)胞可能會引發(fā)廣泛的、適得其反的免疫反應(yīng)。

總而言之，盡管這種異體CAR-T免疫細(xì)胞療法被給予厚望，但是它在安全性上的風(fēng)險更高，技術(shù)要求更高，制備要求也更高，同種異體細(xì)胞療法相對自體細(xì)胞療法仍然不太成熟。

所以，目前很多患者在接受CAR-T療法的時候自體免疫細(xì)胞仍然是首選。

健康的時候存儲自己的免疫細(xì)胞，防患于未然

采用患者自己的免疫細(xì)胞治療腫瘤同樣存在缺陷，因?yàn)槟[瘤患者都是免疫低下人群，用患者的免疫細(xì)胞治療腫瘤，療效不穩(wěn)定，有些患者甚至沒有足夠的免疫細(xì)胞來制備免疫細(xì)胞療法。而采用異體健康人的免疫細(xì)胞，又存在安全性等新的問題。

越來越多的專家認(rèn)為，最佳的辦法就是人們可以在健康的時候，把自己健康的免疫細(xì)胞儲存起來，一旦生病，可用這些儲存的健康免疫細(xì)胞治療疾病[4]。

免疫細(xì)胞凍存，簡單來說就是在人體中抽取血液，然后再將血液中的免疫細(xì)胞分離出來，最后利用低溫技術(shù)對免疫細(xì)胞進(jìn)行長期的保存。

目前免疫細(xì)胞凍存大多使用液氮保存，可以將免疫細(xì)胞在-196攝氏度的超低溫凍存超過20年。并且凍存的免疫細(xì)胞在喚醒之后依舊可以保持當(dāng)初的作用，從而可以保持年輕時候的活力。

在年輕的時候?qū)⒆约撼錆M活力的免疫細(xì)胞存儲起來，如果在未來不幸罹患了癌癥，我們同樣可以將凍存的細(xì)胞重新喚醒，通過對免疫細(xì)胞的大量擴(kuò)增和對其進(jìn)行改造幫助我們更好地對抗癌癥。這些免疫細(xì)胞生命力旺盛，能快速的殺死癌細(xì)胞，同時凍存的免疫細(xì)胞屬于自體細(xì)胞，其安全性也更高。

免疫細(xì)胞治病過程

近年來，免疫細(xì)胞存儲的市場規(guī)模不斷擴(kuò)大，2016年我國免疫細(xì)胞存儲市場規(guī)模為2.95億元，較2015年的2.52億元的2.52億元增長17.06%，2017年的市場規(guī)模達(dá)到了4.25億元，增速達(dá)到44.07%[5]。從市場發(fā)展的數(shù)據(jù)來看，已經(jīng)有越來越多的人認(rèn)識到了免疫細(xì)胞存儲的意義。

參考資料：

[1]https:///cellectis-slammed-as-fda-puts-a-clinical-hold-on-one-of-their-off-the-shelf-car-ts-for-multiple-myeloma/

[2]https:///in-staggering-setback-toxic-reaction-kills-cellectis-first-car-t-patient-forcing-trial-halt/

[3]http://www./zdyz.do?method=largePage&id=fa59573f2126039b

[4]http://www.chinadaily.com.cn/dfpd/hlj/2016-06/22/content_25802932.htm

[5]http://www./industry/201901/705170.html