血栓栓塞性疾病主要包括以下幾個(gè)方面 ：(1)動(dòng)脈血栓栓塞性疾病，包括急性冠脈綜合征、心房顫動(dòng)、動(dòng)脈缺血發(fā)作、卒中等 ；(2) 靜脈血栓栓塞性疾?。红o脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)，包 括 深 靜 脈 血 栓 (deep venous thrombosis，DVT) 和肺血栓栓塞癥 (pulmonary thromboembolism，PTE) 等^[1-5]。

       VTE是腫瘤的重要并發(fā)癥之一， 發(fā)生率為4%~20%，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的原因之一。腫瘤患者發(fā)生VTE[包括 DVT 和肺栓塞 (PE)] 的風(fēng)險(xiǎn)比非腫瘤患者高數(shù)倍。住院和接受積極治療的腫瘤患者是 VTE 發(fā)生的高危人群。國(guó)外循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者伴血栓形成風(fēng)險(xiǎn)升高4.1倍，而化療則升高6.5倍。在所有VTE患者中，腫瘤患者占20%，其中接受化療的患者約占所有 VTE 患者的13%[6-10]。盡管風(fēng)險(xiǎn)如此之高，2010 年國(guó)內(nèi)在中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (CSCO) 及哈爾濱血液病腫瘤研究所制定了《中國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專家共識(shí)》。經(jīng)過(guò)4年多的臨床實(shí)踐其已引起腫瘤相關(guān)醫(yī)護(hù)研人員的重視，成為腫瘤并發(fā) VTE 的指導(dǎo)性文獻(xiàn)。但由于條件限制，還有少部分三級(jí)甲等院腫瘤科及三級(jí)甲等腫瘤?？漆t(yī)院沒(méi)有完全推廣。一方面是腫瘤患者的 VTE 防治涉及多學(xué)科，循證醫(yī)學(xué)資料多而龐雜，缺少系統(tǒng)歸納 ；二是盡管 VTE 預(yù)防的概念已經(jīng)被普遍接受，但國(guó)內(nèi)尚缺乏針對(duì)腫瘤患者的 VTE 防治的循證醫(yī)學(xué)資料，因而限制了腫瘤患者的 VTE 防治工作。為此，2014 年 8 月國(guó)內(nèi)臨床腫瘤及血液學(xué)和止血血栓專家對(duì)腫瘤患者 VTE 的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素、預(yù)防方法與治療原則進(jìn)行了更新，形成 2015 年中國(guó)共識(shí)指南，供臨床腫瘤醫(yī)師參考。

     血液凝固是無(wú)活性的凝血因子 ( 酶原 ) 被有序地、逐級(jí)放大地激活，轉(zhuǎn)變?yōu)橛械鞍捉到饣钚缘哪蜃拥南盗行悦阜磻?yīng)過(guò)程。凝血的最終產(chǎn)物是血漿中的纖維蛋白原 (FIB) 轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白^[11-13]。

2.1凝血活酶生成

　   凝血活酶的生成一般分為外源性凝血途徑和內(nèi)源性凝血途徑，兩條凝血途徑的主要區(qū)別在于啟動(dòng)方式及參加的凝血因子不同。

2.1.1外源性凝血途徑

　 血管損傷時(shí)，其內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子 (TF) 并釋入血流。 TF 與Ⅶ因子或Ⅶa 因子在鈣離子 (Ca²⁺) 存在的條件下，形成TF-Ⅶ因子或TF-Ⅶa因子復(fù)合物，這 2 種復(fù)合物均可激活Ⅹ因子，后者的激活作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于前者，近年發(fā)現(xiàn)它們還存在激活Ⅸ因子的作用。

2.1.2內(nèi)源性凝血途徑

　  內(nèi)源性凝血途徑一般從Ⅻ因子的激活開(kāi)始，血管內(nèi)膜下組織特別是帶負(fù)電荷的膠原纖維，與Ⅻ因子接觸，可使Ⅻ因子激活成Ⅻa，Ⅻa可激活前激肽釋放酶使之成為激肽釋放酶；后者反過(guò)來(lái)又能激活Ⅻ因子，這是一種正反饋，可使Ⅻa因子大量生成。Ⅻa又激活Ⅺ因子成為Ⅺa。由Ⅻ因子激活到Ⅺa形成為止的步驟，稱為表面激活。表面激活所形成的Ⅺ a 再激活Ⅸ因子生成Ⅸa，這一步需要有 Ca²⁺ (即Ⅳ因子 ) 存在。Ⅸa再與Ⅷ因子和血小板3因子 (PF3) 及 Ca²⁺組成Ⅷ因子復(fù)合物，即可激活Ⅹ因子生成Ⅹa。

上述 2 種途徑激活Ⅹ因子后，凝血過(guò)程即進(jìn)入共同途徑。在 Ca²⁺存在的條件下，Ⅹa因子、Ⅴ因子與PF3形成復(fù)合物，此即凝血活酶。近幾年，隨著該領(lǐng)域內(nèi)研究的不斷深入，人們對(duì)凝血過(guò)程的認(rèn)識(shí)又有了進(jìn)一步的補(bǔ)充和發(fā)展，更加強(qiáng)調(diào)外源性凝血途徑在病理生理過(guò)程中的作用和地位，凝血共同途徑前移，并認(rèn)為2條凝血途徑并不是完全獨(dú)立而是相互密切聯(lián)系的，在機(jī)體的整個(gè)凝血過(guò)程中可能發(fā)揮不同的作用^[14-15]。2.2  凝血酶(Ⅱa因子)生成

血漿中無(wú)活性的凝血酶原在凝血活酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍追纸饣钚詷O強(qiáng)的凝血酶。凝血酶是凝血連鎖反應(yīng)中的關(guān)鍵酶，它將裂解 FIB，產(chǎn)生纖維蛋白。

2.3纖維蛋白生成

在凝血酶作用下，F(xiàn)IB 依次裂解，釋放出肽 A、肽 B，形成纖維蛋白單體，單體自動(dòng)聚合，形成不穩(wěn)定性纖維蛋白，再經(jīng)ⅩⅢa因子的作用，形成穩(wěn)定性交聯(lián)纖維蛋白。凝血過(guò)程見(jiàn)圖 1。

2.4凝血機(jī)制檢驗(yàn)的臨床意義

2.4.1凝血酶原時(shí)間 (prothrombin time，PT)

PT 是檢查外源性凝血因子 ( Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ ) 的一種過(guò)篩試驗(yàn)。正常參考值為 12~16 s。在一般口服抗凝劑的過(guò)程中，以簡(jiǎn)單維持患者 PT 在正常對(duì)照的 1~2 倍最為適宜。

2.4.2國(guó) 際 標(biāo) 準(zhǔn) 化 比 值 (international normalized ratio，INR)

INR 是患者 PT 與正常對(duì)照 PT 之比 ( 即PT 比值，PTR) 的 ISI  次方 (ISI ：國(guó)際敏感度指數(shù)，試劑出廠時(shí)由廠家標(biāo)定 )，即 INR=PTR^ISI?？紤]到同一份檢測(cè)標(biāo)本在不同的實(shí)驗(yàn)室，用不同的 ISI 試劑檢測(cè)，其 PT 值結(jié)果可差異很大，但如檢測(cè)的結(jié)果以 INR 值表示則數(shù)值相同，從而使檢測(cè)結(jié)果具有可比性。目前國(guó)際上強(qiáng)調(diào)用 INR 來(lái)監(jiān)測(cè)口服抗凝劑的用量，世界衛(wèi)生組織 (WHO) 規(guī)定應(yīng)用口服抗凝劑來(lái)預(yù)防靜脈血栓形成時(shí)，INR 的允許范圍如下 ：(1) 非髖部外科手術(shù)前，1.5~2.5 ；(2) 髖部外科手術(shù)前，2.0~3.0 ；(3) DVT，2.0~3.0 ；(4) 治療 PE，2.0~4.0 ；(5) 預(yù)防動(dòng)脈血栓形成，3.0~4.0 ；(6) 人工瓣膜手術(shù)，3.0~4.0 ^[16-18]。

2.4.3 活 化 部 分 凝 血 活 酶 時(shí) 間 (activated partial thromboplatin time，APTT)

APTT 是檢查內(nèi)源性凝血因子 ( Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ ) 的一種過(guò)篩試驗(yàn)。正常參考值為 24~36 s。由于 APTT 的高敏感度和肝素的作用途徑主要是內(nèi)源性凝血途徑，所以 APTT 成為監(jiān)測(cè)普通肝素 (UFH) 的首選指標(biāo)。

2.4.4　FIB

即凝血因子Ⅰ，是凝血過(guò)程中的主要蛋白質(zhì)，正常參考值為 2~4 g/L。FIB 增高除了生理情況下的應(yīng)激反應(yīng)和妊娠晚期外，主要出現(xiàn)在急性感染、燒傷、動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗死、自身免疫性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、糖尿病、妊高癥及急性腎炎、尿毒癥等；FIB 減少主要見(jiàn)于彌散性血管內(nèi)凝血 (DIC)、原發(fā)性纖溶亢進(jìn)、重癥肝炎、肝硬化和溶栓治療時(shí)。

2.4.5 D-二聚體 (D-Dimer)

當(dāng)機(jī)體發(fā)生凝血時(shí)，凝血酶作用于FIB，使其轉(zhuǎn)變?yōu)榻宦?lián)纖維蛋白，同時(shí)，纖溶系統(tǒng)被激活，降解交聯(lián)纖維蛋白形成各種纖維蛋白降解產(chǎn)物 (FDP) 碎片。由于 γ 鏈的交聯(lián)，便產(chǎn)生了由 γ 鏈相連的 2個(gè)D片段，即 D-Dimer。D-Dimer 測(cè)定是診斷活動(dòng)性纖溶較好的指標(biāo)，對(duì)血栓形成性疾病有重要的診斷價(jià)值。血漿 D-Dimer水平正?？梢耘懦?DVT 或 PE 的存在，在急診科具有很高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。但住院后，多數(shù)患者已經(jīng)顯示D-Dimer 濃度升高。同時(shí)高齡、近期手術(shù)、感染、癌癥和妊娠都可使血漿 D-Dimer 的水平升高，限制了陽(yáng)性結(jié)果的意義。

2.6  抗凝血因子

對(duì)血液凝固系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，使其改變凝血性質(zhì)，減少纖維蛋白的形成，降低各種凝血因子的活化水平就是抗血液凝固的作用。與此相關(guān)的生理性物質(zhì)組成了抗血液凝固系統(tǒng)。(1) 抗凝血酶 (antithrombin，AT) 是最重要的生理性抗凝物質(zhì)，是凝血酶的主要抑制物，可以中和凝血途徑的絲氨酸蛋白酶，如凝血酶FⅩa、FⅨa、 FⅪa、 FⅫa等。肝素和有關(guān)的糖胺聚糖可使這種抑制作用增強(qiáng)。肝素是惟一能與 AT 結(jié)合的糖類。(2) 蛋白 C (protein C，PC) 系統(tǒng)由 PC、蛋白 S、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白和 PC 抑制物等組成。PC 在肝臟合成，是依賴維生素 K 的糖蛋白，與 FⅨ、FⅩ及凝血酶原等有很高的同源性。蛋白 S 也是肝細(xì)胞合成并依賴維生素K 的蛋白質(zhì)，內(nèi)皮細(xì)胞表面和血小板 α 顆粒中也有蛋白 S。(3) TF 途徑抑制物 (tissue factor pathway inhibitor，TFPI) 是一種單鏈糖蛋白，內(nèi)皮細(xì)胞是其主要合成場(chǎng)所。TFPI 是一種 Kunitz 型蛋白酶抑制劑，可以抑制FⅩa和FⅦa-TF復(fù)合物。(4)抗凝血機(jī)制檢驗(yàn)的的臨床意義。①血漿 AT 活性及抗原的檢測(cè)。AT 活性或抗原測(cè)定是臨床上評(píng)估高凝狀態(tài)良好的指標(biāo)，尤其是 AT 活性減低。在 DIC 診斷存在疑難時(shí)，AT 水平下降具有診斷價(jià)值，而急性白血病時(shí)，AT 水平下降是 DIC 發(fā)生的危險(xiǎn)信號(hào)。AT 水平增高見(jiàn)于血友病、白血病、再生障礙性貧血等的急性出血期以及口服抗凝藥的治療中。在抗凝治療中，如懷疑肝素治療抵抗，可用 AT 檢測(cè)來(lái)確定。AT 替代治療時(shí)，也應(yīng)首選 AT 來(lái)監(jiān)測(cè)。AT 活性的參考值是 103.2%~113.8%。②血漿 PC 活性及抗原檢測(cè)。PC 檢測(cè)是易栓癥診斷必備指標(biāo)之一，并可作為尋找靜脈或動(dòng)脈血栓的病因、診斷高凝狀態(tài)的存在、肝病變和維生素 K 缺乏對(duì)凝血和抗凝蛋白的影響以及先天性 PC 缺陷癥分類的重要依據(jù)。PC 活性的參考值為 87.06%~113.42% ^[19-25]。

VTE 是包括 DVT 和 PTE 在內(nèi)的一組血栓栓塞性疾病。DVT 好發(fā)于下肢深靜脈，發(fā)生于腘靜脈以上部位的近端 DVT 是 PE 栓子的重要來(lái)源。PTE 指來(lái)自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為其主要臨床和病理生理特征。

3.1腫瘤相關(guān) VTE 的高危因素

惡性腫瘤本身即為 VTE 的重要高危因素。惡性腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)物與宿主細(xì)胞相互作用產(chǎn)生高凝狀態(tài)，引起機(jī)體防御血栓形成的功能減低。惡性腫瘤患者多有凝血機(jī)制異常，表現(xiàn)為 FDP增高、血小板增多、血小板聚集功能亢進(jìn)、纖維蛋白溶解低下和高 FIB 血癥等。腫瘤患者發(fā)生 VTE 的風(fēng)險(xiǎn)較非腫瘤患者至少增加 4~6倍，并導(dǎo)致其存活率顯著下降。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)單中心VTE 患者臨床資料分析顯示，9年內(nèi)201 例 VTE 患者中有 57 例 (28.4%) 基礎(chǔ)疾病為腫瘤。若無(wú)有效的預(yù)防措施，因腫瘤而行外科手術(shù)的患者中，DVT 和近端 DVT的發(fā)生率分別高達(dá) 40%~80% 和 10%~20%。而腫瘤大手術(shù)患者中 PE 的發(fā)生率為 4％~10％，致命性 PE 的發(fā)生率為 1％~5％。根據(jù)尸檢資料，各系統(tǒng)腫瘤患者 PE 發(fā)生率如下：胰腺癌 35％，肺癌20％，泌尿系統(tǒng)癌 19％，結(jié)腸癌15％，胃癌 16％，乳腺癌 15％。北京協(xié)和醫(yī)院 2002—2008 年43967例實(shí)體惡性腫瘤住院患者中有 120 例 (0.27%) 發(fā)生PE，尤其胰腺癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌的 PE發(fā)生率較高。同時(shí)，惡性腫瘤患者如應(yīng)用化療可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性反應(yīng)及損傷，某些化療藥物如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、絲裂霉素等可使 PC 缺乏，ATⅢ減少 ；而某些抗血管生成抑制治療 ( 如貝伐單抗、沙利度胺、來(lái)那度胺、恩度) 的 VTE 發(fā)病率升高，盡管原因尚未明確。腫瘤壓迫血管腔、患者長(zhǎng)期臥床等因素也可以促使血栓形成。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所樊嘉教授回顧分析了 1269 例因肝癌行肝切除患者的臨床資料，其中 5 例患者發(fā)生了門靜脈血栓 (PVT)。PVT 的診斷由至少 1 項(xiàng)影像學(xué)檢查證實(shí)?；仡櫡治鲈撍?2009年1月至2010年3月5例原發(fā)性肝癌切除術(shù)后 PVT 形成患者的臨床資料，包括患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、手術(shù)方式、術(shù)后臨床化驗(yàn)指標(biāo)、相關(guān)的影像學(xué)檢查結(jié)果、臨床處理及預(yù)后。結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌切除術(shù)后 PVT 形成的發(fā)生率為 0.4% (5/1269)，均發(fā)生在術(shù)后 1 周內(nèi)，以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶短時(shí)間內(nèi)急劇升高為初發(fā)表現(xiàn)。除 1 例門靜脈右支部分血栓形成予抗凝治療后存活，其余 4 例門靜脈主干血栓者經(jīng)抗凝治療及腸系膜上動(dòng)脈置管間接溶栓治療無(wú)效，均于血栓形成 2 周內(nèi)死亡。得到結(jié)論是 PVT 形成是原發(fā)性肝癌切除術(shù)后一種少見(jiàn)的、但卻是致命的血管并發(fā)癥，其確切的發(fā)病機(jī)制、有效的預(yù)防及治療方法需重視和進(jìn)一步研究。哈爾濱血液病腫瘤研究所觀察了應(yīng)用沙利度胺多發(fā)性骨髓瘤治療時(shí)口服阿司匹林 75~100 mg/d，預(yù)防 VTE獲得了好的療效，未用阿司匹林組的患者 VTE 發(fā)生率為 3.4%，而應(yīng)用組僅為 0.4%，這一結(jié)果已被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 指南引用。上海胸科醫(yī)院陸舜教授觀察了 1001 例肺癌患者中 VTE 的發(fā)生率在手術(shù)后的 1、3、6、12 和 30 個(gè)月分別為 2%、3%、4%、5% 和 5.3%。COX 回歸分析顯示，  不完全切除術(shù)患者與完全切除術(shù)患者發(fā)生 VTE 的風(fēng)險(xiǎn)比是 9.867 (95%CI 5.275~18.459，P<0.001)。接受血管生成抑制藥物治療的患者與未接受此治療的患者相比發(fā)生 vte="" 的風(fēng)險(xiǎn)比為="" 3.472="" (95%ci=""><0.001)。接受表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (egfr-tki)="" 治療的患者與未接受此治療的患="" 者="" 相="" 比，發(fā)="" 生="" vte="" 的="" 風(fēng)="" 險(xiǎn)="" 比="" 為="" 2.808="" (95%="" ci="" 1.439~5.479，p="0.002)，D-Dimer" 增高的患者與正常的患者相比，發(fā)生="" vte="" 的風(fēng)險(xiǎn)比為="" 7.520="" (95%ci=""><0.001)。可見(jiàn)肺癌患者 vte="" 的發(fā)生增加了治療難度，降低了患者的生活質(zhì)量，減少了存活率且增加了醫(yī)療費(fèi)用。研究結(jié)果表明，vte="" 的發(fā)生率在肺癌手術(shù)后="" 1="" 個(gè)月內(nèi)最高。vte="">因素包括不完全手術(shù)切除、術(shù)后抗血管生成藥物的使用、EGFR-TKI 的應(yīng)用及術(shù)前 D-Dimer 水平增高。

  因此，術(shù)后肺癌患者 VTE 風(fēng)險(xiǎn)因素的早期篩查可以預(yù)測(cè)早期 VTE 發(fā)生的可能性，并可能幫助患者在術(shù)后積極采取預(yù)防用藥，確定最佳和最合理的治療時(shí)間。這將改善患者的預(yù)后，幫助降低 VTE 的發(fā)病率和病死率，改善生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存時(shí)間。此外，還可以提高成本效益，減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。NCCN指南及 Khorana 評(píng)分報(bào)道了各種癌癥 VTE 危險(xiǎn)評(píng)分及腫瘤患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型 (見(jiàn)表 1、表 2) ^[26-30]。

2012 年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院 (ACCP) 第 9 版《基于循證醫(yī)學(xué)的抗栓治療與血栓預(yù)防臨床實(shí)踐指南》更新了第 8 版指南，同時(shí)加入了血栓栓塞病預(yù)防臨床試驗(yàn)新的循證醫(yī)學(xué)。建立了VTE 高危評(píng)分(Caprini)，其中惡性腫瘤、肥胖、肺炎、腫瘤手術(shù)為中高危評(píng)分 ( 表 3，表 4，表 5)。根據(jù)不同高危評(píng)分，手術(shù)患者 30 d 內(nèi) VTE 發(fā)生率分別為 ：0~1 分 0，2 分0.70%，3~4 分 0.97%，5~6 分 1.33%，7~8 分 2.58%，9分及以上 6.51%。按照表 5 評(píng)分，低風(fēng)險(xiǎn) ( ≤ 85 分 )和高風(fēng)險(xiǎn) (>85分)者90 d的病死率分別是2%和19%。新版指南增加了如下要點(diǎn) ：(1) 來(lái)源于循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)和概念 ：包括患者的意愿和傾向，胃腸外抗栓藥物，口服抗栓藥物 ( 抗凝藥物、抗血小板藥物、新型抗栓藥物 )，抗凝治療的循證醫(yī)學(xué)管理建議等。維生素 K 拮抗劑 (VKA) 多年來(lái)作為惟一的可用于臨床使用的靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞事件的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的口服抗凝藥物仍然備受關(guān)注。新型口服抗凝血?jiǎng)┧幬铮ㄖ苯幽敢种苿?(如達(dá)比加群酯) 和直接 Xa 因子抑制劑 (如利伐沙班、阿哌沙班等)，部分適應(yīng)證已被批準(zhǔn)。(2) 血栓預(yù)防問(wèn)題：包括外科與內(nèi)科患者血栓預(yù)防的結(jié)局事件監(jiān)測(cè)的方法，非外科手術(shù)患者、非骨科外科手術(shù)患者、骨科手術(shù)患者的血栓預(yù)防問(wèn)題等。(3) 不同情況下的抗栓與溶栓治療問(wèn)題：包括 VTE、PE 的抗栓與溶栓治療；易栓癥、新生兒與兒童及腫瘤患者的抗栓治療等；(4) 其他：轉(zhuǎn)手術(shù)期抗栓治療策略、DVT 的診斷、HIT的預(yù)防與治療。(5) 腫瘤患者的抗凝治療問(wèn)題 ：①腫瘤患者下肢 DVT 推薦 LMWH治療，其優(yōu)于VKA治療；不能應(yīng)用 LMWH 治療，建議以 VKA 進(jìn)行長(zhǎng)期治療。②處于癌癥活動(dòng)期的下肢 DVT，若出血風(fēng)險(xiǎn)不高，推薦延長(zhǎng)抗凝時(shí)間 (1B 級(jí)) 優(yōu)于 3 個(gè)月抗凝，若有高出血風(fēng)險(xiǎn)，建議延長(zhǎng)抗凝時(shí)間 (2B 級(jí))。③急性 PE患者的初始抗凝治療推薦初始胃腸外抗凝 (LMWH、磺達(dá)肝癸鈉、靜脈或皮下注射 UFH) (1B級(jí))。④處于腫瘤活動(dòng)期的 PE 患者，如果出血風(fēng)險(xiǎn)為低中度，推薦延長(zhǎng)抗凝時(shí)間，優(yōu)于僅 3 個(gè)月抗凝治療 (1B)，如果出血風(fēng)險(xiǎn)為高度，建議延長(zhǎng)抗凝時(shí)間 (2B級(jí))。應(yīng)注意所有延長(zhǎng)抗凝治療的患者，需定期評(píng)估是否繼續(xù)抗凝 ( 比如每年 1 次 )。⑤腫瘤合并 PE 患者，建議應(yīng)用 LMWH，優(yōu)于 VKA (2B 級(jí) ) ；若不應(yīng)用 LMWH，建議長(zhǎng)期應(yīng)用 VKA，優(yōu)于達(dá)比加群和利伐沙班 (2C 級(jí))。VTE 患者應(yīng)用達(dá)比加群或利伐沙班，與應(yīng)用 VKA、LMWH 相比，除了減少患者負(fù)擔(dān)，還可能獲得較好的臨床療效。指南完善期間(2011 年 10 月 )，藥物進(jìn)入市場(chǎng)后的安全性研究并未進(jìn)行。由于缺少當(dāng)時(shí)的相關(guān)資料且新資料迅速出現(xiàn)，對(duì)于 VKA、LMWH 優(yōu)于達(dá)比加群和利伐沙班，我們給予弱推薦，且對(duì)于其中一種新藥是否優(yōu)于另一種無(wú)推薦意見(jiàn)^[31-38]。

腫瘤患者 VTE 風(fēng)險(xiǎn)因素較多，經(jīng)參考 NCCN、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì) (ESMO)指南，結(jié)合我國(guó)實(shí)際臨床情況制定了中國(guó)腫瘤患者VTE 風(fēng)險(xiǎn)因素，供參考 (見(jiàn)表6)。2014 年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志 (NEJM) 發(fā)表了 1 篇癌癥患者VTE 預(yù)防綜合和循證醫(yī)學(xué)分析認(rèn)為 , 癌癥患者靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是正常人的 4~7 倍。這一風(fēng)險(xiǎn)在特定類型的實(shí)體瘤和血液腫瘤患者中更高放化療、手術(shù)以及轉(zhuǎn)移性疾病或遺傳性易栓癥等因素也可增高血栓風(fēng)險(xiǎn)。研究提示相關(guān)機(jī)制包括腫瘤產(chǎn)生的黏蛋白、TF 相關(guān)因素、半胱氨酸蛋白酶，導(dǎo)致了血栓和局部缺氧的形成。VTE 是癌癥患者死亡的第二大病因，并且發(fā)生血栓栓塞的癌癥患者的總體病死率增高。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這些患者的 1 年存活率只有無(wú)栓癌癥患者的1/3。癌癥相關(guān)血栓的發(fā)生率有所增高，可能是由于治療手段的改善而使得患者獲得長(zhǎng)期生存、目前更加積極的治療方案具有促凝作用、人口老齡化趨勢(shì)和血栓檢出率的增高。

人們對(duì)靜脈血栓日益重視。2008 年美國(guó)衛(wèi)生局局長(zhǎng)號(hào)召預(yù)防 DVT 和 PE，現(xiàn)已有多個(gè)評(píng)估項(xiàng)目啟動(dòng)。醫(yī)學(xué)研究院宣布住院期間發(fā)生的 VTE 為醫(yī)療過(guò)失。美國(guó)醫(yī)療保健研究與質(zhì)量管理署發(fā)表聲明，認(rèn)為提供 VTE 的預(yù)防性治療是最重要的措施。盡管缺乏證據(jù)，多數(shù)住院的癌癥患者和手術(shù)的癌癥患者愿意接受預(yù)防性抗凝治療。在門診患者中根據(jù)經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用預(yù)防性抗凝治療尚具有爭(zhēng)議。關(guān)于 VTE 最大的預(yù)防性治療試驗(yàn)，PROTECHE 試驗(yàn)和 SAVE-ONCO 試驗(yàn)顯示，接受化療的癌癥患者的VTE 發(fā)生率降低。

關(guān)于靜脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者，如胰腺癌，小規(guī)模試驗(yàn)顯示應(yīng)用預(yù)防性治療后靜脈血栓發(fā)生率降低幅度更大。但是關(guān)于預(yù)防性治療對(duì)患病率、病死率和費(fèi)用的影響尚無(wú)細(xì)致的研究^[39-45]。

3.2腫瘤相關(guān) VTE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生率

VTE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)受多種因素的影響，包括腫瘤類型、治療方案和有無(wú)其他伴隨疾病。Khorana 及同事進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性觀察性研究，包括約 2700 例癌癥患者，旨在建立 1 個(gè)靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型。分值為 0~7，得分越高提示靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)越高 ( 表 1、表 2)。根據(jù)模型，在中位時(shí)間為 2.5 個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，低風(fēng)險(xiǎn)患者 (0 分) 的靜脈血栓發(fā)生率為 0.3%，中度風(fēng)險(xiǎn)患者(1~2 分) 的血栓發(fā)生率為 2%，而高風(fēng)險(xiǎn)患者 ( ≥ 3分) 的血栓發(fā)生率為 6.7%。Khorana 等及其他人的研究進(jìn)一步證明了這一模型的有效性。

在 PROTECHT 和 SAVE-ONCO 試驗(yàn)中，癌癥患者被隨機(jī)分到靜脈血栓預(yù)防組和安慰劑組，但并未提前根據(jù)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)情況分組，安慰劑組的總體VTE 風(fēng)險(xiǎn)較低，發(fā)生率為 3%~4%。PROTECHT 試驗(yàn)將 1150 例門診癌癥患者隨機(jī)分配到低分子肝素組和安慰劑組，肝素組動(dòng)靜脈血栓事件降低了 50%。SAVE-ONCO 試驗(yàn)共納入 3212 例接受化療的局部晚期實(shí)體瘤患者或轉(zhuǎn)移性患者，隨機(jī)分配接受預(yù)防性劑量的 Semuloparin 或應(yīng)用安慰劑。Semuloparin組 VTE 發(fā)生率為 1.2%，安慰劑組為 3.4%。近期一項(xiàng)納入 27 479 例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，化療3.5個(gè)月后靜脈血栓發(fā)生率為7.3%，在第12個(gè)月累積增加到 13.5%。另一項(xiàng)回顧性研究中，70% 診斷為無(wú)癥狀 PE 的癌癥患者出現(xiàn)了癌癥自身或治療引起的胸部癥狀。一項(xiàng)研究比較了由于偶然發(fā)現(xiàn) PE而接受抗凝治療和由于PE癥狀而接受抗凝治療的患者，發(fā)現(xiàn)兩組的臨床結(jié)局如周期性 VTE、出血和病死情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這 2 項(xiàng)研究都證實(shí)了抗凝治療對(duì) 2 種 PE 患者帶來(lái)的獲益相當(dāng)。盡管預(yù)防性抗凝治療與門診癌癥患者的靜脈血栓發(fā)生率降低顯著有關(guān)，但絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的差別卻很小，且研究未發(fā)現(xiàn)生存獲益。PROTECHT 和 SAVEONCO 兩項(xiàng)試驗(yàn)也未發(fā)現(xiàn)預(yù)防組和對(duì)照組的出血情況有明顯差別。

門診癌癥患者其他的 VTE 風(fēng)險(xiǎn)還包括長(zhǎng)期制動(dòng)、激素治療和血管生成抑制劑的應(yīng)用。在考慮是否應(yīng)用預(yù)防性抗凝治療時(shí)需考慮的因素還包括 DVT史、腫瘤或腺病引起的血管壓迫和遺傳性易栓癥。在血液腫瘤和胰腺癌患者具有類似的 VTE 的高風(fēng)險(xiǎn) ；然而，由于骨髓受累和骨髓抑制性化療的應(yīng)用，血液腫瘤患者中出血風(fēng)險(xiǎn)可能更高。這些患者在臨床試驗(yàn)中一般被排除在外，個(gè)體化評(píng)估血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)有利于制定正確的臨床決策。預(yù)防劑量的抗凝治療引起的出血風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該低于急性 VTE 時(shí)的完整劑量的抗凝治療。門診接受化療和預(yù)防性抗凝治療的癌癥患者需要密切關(guān)注，如果發(fā)現(xiàn)腎功能或血小板計(jì)數(shù)改變提示有出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)停止抗凝治療。所有的指南指出，若血小板計(jì)數(shù)低于50×10⁹/L 需停止任何劑量的抗凝藥物；然而，對(duì)于血栓風(fēng)險(xiǎn)極高的患者，若血小板計(jì)數(shù)大于30×10⁹/L 仍可以繼續(xù)預(yù)防性抗凝治療^[46-51]。

4.1診斷流程

　見(jiàn)圖 2。

4.2 診斷與評(píng)價(jià)

4.2.1  DVT

　  典型的臨床癥狀包括疼痛、靜脈血栓形成的同側(cè)下肢遠(yuǎn)端水腫和沉重或鎖骨上區(qū)水腫，但并非所有病例均存在上述癥狀。如果出現(xiàn)任何急性 DVT的明顯的臨床癥狀和 (或) 體征，臨床上應(yīng)高度懷疑 DVT，由而提高對(duì) DVT 的認(rèn)識(shí)。D-Dimer檢驗(yàn)用于腫瘤患者的 DVT 診斷可靠性有限，腫瘤患者 D-Dimer 均升高。這時(shí)應(yīng)考慮應(yīng)用 PC，如 PC下降應(yīng)該考慮高凝的可能。

推薦患者盡可能接受血管超聲檢查。多普勒靜脈超聲檢查是初步診斷 DVT 的首選靜脈影像學(xué)方法。多普勒超聲可以進(jìn)行靜脈加壓分析和靜脈血流多普勒成像，目前認(rèn)為血管加壓檢查評(píng)估更權(quán)威。如果超聲檢查結(jié)果陰性或不確定，并且臨床上持續(xù)高度懷疑 DVT，建議采取其他成像方法 ( 按優(yōu)先順序排列)。(1) 造影劑增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT)( 即間接 CT 靜脈造影 )，但該方法需要濃度相對(duì)較高的造影劑。(2) 磁共振成像 (MRI，MR 血管造影 ) 可以敏感而特異性地評(píng)價(jià)盆腔靜脈和腔靜脈，且無(wú)需使用造影劑。(3) 靜脈造影是 DVT 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。確診 DVT 患者在抗凝治療期間和治療后，臨床上應(yīng)該監(jiān)測(cè)抗凝治療的療效。隨訪檢查及影像學(xué)評(píng)價(jià)能讓醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)接受抗凝治療患者的血栓進(jìn)展和治療成功后的 DVT 復(fù)發(fā)^[52-54]。

4.2.2 淺表血栓性靜脈炎

　  淺表血栓性靜脈炎的診斷主要根據(jù)臨床癥狀 ( 如觸痛、紅斑 ；淺靜脈相關(guān)性堅(jiān)硬條索 ) 和超聲檢查 DVT 的陰性結(jié)果。癥狀進(jìn)展期間，應(yīng)進(jìn)行隨訪影像學(xué)評(píng)價(jià)。對(duì)于大隱靜脈和股總靜脈的隱股交界處 (交界處 2 cm 內(nèi)) 血栓的患者，鑒于累及深靜脈系統(tǒng)和造成栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)接受DVT 的治療。本共識(shí)中，淺表血栓性靜脈炎的定義不包括周圍導(dǎo)管相關(guān)性血栓癥^[55-58]。

4.2.3 PE

典型的臨床癥狀包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心動(dòng)過(guò)速、情緒不安、呼吸急促、暈厥、氧飽和度下降，但并非所有 PE 都存在這些臨床典型癥狀。

不推薦 D-Dimer 檢驗(yàn)用于腫瘤患者的 PE 診斷，應(yīng)進(jìn)行 PC 的監(jiān)測(cè)。X 線胸片或心電圖都不足以敏感或特異地診斷 PE。但 X 線胸片有助于診斷合并癥和有相似臨床表現(xiàn)的疾病，也有助于解釋肺通 氣 / 灌注掃描的結(jié)果。心電圖 (ECG) 可提供有關(guān)現(xiàn)有心臟疾病和 PE 相關(guān)性改變的信息。而且，大面積 PE 患者可見(jiàn)胸前導(dǎo)聯(lián) T 波倒置。建議 CT 血管造影 (CTA) 檢查作為初步診斷 PE 的首選成像方法，它能夠間接評(píng)價(jià)肺血管。

       PE 診斷的影像替代方法包括 ：(1) 肺通氣 / 灌注掃描；(2) 肺血管造影。肺通氣 / 灌注掃描結(jié)果正?；旧夏軌蚺懦?PE。根據(jù)中等概率的肺通 氣 / 灌注掃描結(jié)果，老年患者比年輕患者更有可能得到確診。中等和低概率的肺通氣 / 灌注掃描結(jié)果缺乏診斷功效，應(yīng)考慮為不確定性。高概率的肺通氣 / 灌注掃描并不保證能在治療開(kāi)始之前得到進(jìn)一步的確診。如果肺通氣 / 灌注掃描結(jié)果不能確診PE，應(yīng)評(píng)估患者 DVT 的可能性，如前面所述，最好使用超聲檢查。如果超聲結(jié)果為陰性，而且 PE 的臨床疑似性較低，則 PE 也不太可能。曾作為診斷 PE金標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)的有創(chuàng)性肺血管造影 ( 直接肺血管造影 ) 現(xiàn)今已不常用。少數(shù)情況下，這種方法可以聯(lián)合血栓提取或溶栓治療^[59-62]。

5.1 腫瘤相關(guān) VTE 的預(yù)防

見(jiàn)圖 3 和圖 4。

5.1.1機(jī)械性預(yù)防

對(duì)于住院的腫瘤患者，在沒(méi)有機(jī)械性預(yù)防禁忌證 ( 如外周動(dòng)脈疾病、開(kāi)放性傷口、充血性心力衰竭、急性淺表靜脈或 DVT 等 ) 的情況下，應(yīng)考慮采用靜脈加壓裝置 (VCD) 進(jìn)行機(jī)械性預(yù)防。靜脈加壓裝置的主要優(yōu)勢(shì)之一是不存在相關(guān)的保持設(shè)備在附近。分級(jí)加壓彈力襪作為一種機(jī)械性預(yù)防方法，可與 VCD 聯(lián)合使用^[63-65]。

5.1.2 藥物預(yù)防

5.1.2.1 住院患者

     鼓勵(lì)對(duì)所有住院腫瘤患者進(jìn)行VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。前面列出了較常用的 Khorana 評(píng)分和 Caprini 評(píng)分系統(tǒng)及 VTE 風(fēng)險(xiǎn)分析，它的優(yōu)勢(shì)在于個(gè)體化的評(píng)估患者 VTE 風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)不同的評(píng)分結(jié)果而提出了抗凝建議。

對(duì)于無(wú)抗凝治療禁忌的所有腫瘤住院患者 ( 或臨床疑似腫瘤患者 )，若患者的活動(dòng)量不足以減少VTE 的危險(xiǎn) ( 例如臥床 ) 或?qū)儆?VTE 高危患者，則應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療?？鼓委煈?yīng)貫序整個(gè)住院期間。推薦的藥物列于附表 (表 4)。比較不同抗凝治療方案對(duì)腫瘤患者 VTE 預(yù)防作用的研究并沒(méi)有明確哪個(gè)方案的療效更加卓越。

5.1.2.2門診患者

腫瘤患者出院后仍然存在 VTE風(fēng)險(xiǎn)。在一些外科和內(nèi)科腫瘤患者中，VTE 風(fēng)險(xiǎn)非常高，應(yīng)在門診患者中考慮 VTE 的預(yù)防性治療。因此推薦高危腫瘤手術(shù)患者使用延期 ( 長(zhǎng)達(dá) 4 周 ) 的VTE 預(yù)防性治療。

雖然沒(méi)有數(shù)據(jù)支持內(nèi)科腫瘤患者的延長(zhǎng)門診預(yù)防性治療，但對(duì)于接受高凝化療方案的患者，也應(yīng)考慮給予預(yù)防性抗凝。研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤患者當(dāng)血管生成抑制劑 ( 如反應(yīng)?；騺?lái)那度胺 ) 聯(lián)合地塞米松或含阿霉素化療方案時(shí)，將導(dǎo)致 10％ ~20％的 VTE 發(fā)生率。推薦的抗凝藥列于表 4。

5.2 腫瘤相關(guān) VTE 的治療

對(duì)于不合并抗凝禁忌癥的腫瘤患者，一旦確診 VTE，應(yīng)立即開(kāi)始治療 ( 療程 5~7 d)，可以使用、低分子肝素、普通肝素 ( 靜脈給藥 ) 或磺達(dá)肝癸鈉。對(duì)于合并 VTE 的腫瘤患者，低分子肝素長(zhǎng)期治療效果更佳，因此急性期治療采用低分子肝素更加可取，除非急性期存在使用禁忌癥。如果將采用華法林作為長(zhǎng)期用藥，那么應(yīng)該有1 個(gè)短期的、至少 5~7 d 的過(guò)渡期，在這個(gè)期間，聯(lián)合使用注射用抗凝藥物 ( 如普通肝素、低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉 ) 與華法林，直至 INR ≥ 2。

腫瘤 DVT 患者應(yīng)接受 3~6 個(gè)月以上的低分子肝素或華法林治療，而合并 PE 的患者應(yīng)接受 6~12個(gè)月以上的治療。推薦低分子肝素單藥治療 (不聯(lián)合華法林) 用于近端 DVT 或 PE 的長(zhǎng)期治療，和無(wú)抗凝禁忌證的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的復(fù)發(fā)性 VTE的預(yù)防性治療。對(duì)于活動(dòng)性腫瘤或持續(xù)高危的患者，應(yīng)考慮無(wú)限期抗凝治療^[66-68]。

5.2.1  PE的治療

在無(wú)抗凝治療相對(duì)禁忌證的患者，一旦確診 PE，應(yīng)立即啟動(dòng)抗凝治療；診斷 PE 的同時(shí)或一旦獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，應(yīng)立即進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。當(dāng)評(píng)估了 PE 高危患者的腫瘤狀況后，醫(yī)生應(yīng)考慮溶栓治療和 (或) 肺部取栓術(shù)，并同時(shí)評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，這類患者可以考慮使用下腔靜脈濾器 (IVC)。

5.2.2  淺表血栓性靜脈炎的治療

推薦消炎藥、熱敷及抬高患肢作為淺表性血栓性靜脈炎的初期治療。對(duì)于血小板計(jì)數(shù)小于 (20~50)×10⁹/L 或嚴(yán)重血小板功能障礙的患者，應(yīng)避免使用阿司匹林和非甾體抗炎藥 (NSAID)?？寡姿幬镏煌扑]用于淺表性血栓性靜脈炎的對(duì)癥治療，而不作為 DVT 的預(yù)防性治療。對(duì)于簡(jiǎn)單的、自限性淺表血栓性靜脈炎，不建議預(yù)防性抗凝治療。對(duì)于癥狀惡化的淺表血栓性靜脈炎患者或累及鄰近大隱靜脈與股總靜脈交界處大隱靜脈近心端的患者，應(yīng)考慮抗凝治療 (如至少 4 周靜脈注射普通肝素或低分子肝素 )。靜脈用藥緊急治療后可以選擇過(guò)渡到華法林治療 (INR 2~3) ^[69-71]。

HIT是一種抗體介導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)，可引起嚴(yán)重的血栓栓塞并發(fā)癥，包括肺血栓栓塞、肢體缺血壞死甚至截肢。

6.1  血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)結(jié)合4Ts 評(píng)分在接受肝素或低分子肝素治療患者中的應(yīng)用

(1) 對(duì)于接受肝素治療但臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)其發(fā)生 HIT 的風(fēng)險(xiǎn)>1.0% 的患者，建議在第 4~14 d 內(nèi) (或直至停用肝素)，至少每隔 2~3 d 進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè) (2C 級(jí) )。對(duì)于接受肝素的治療但臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)其發(fā)生 HIT 的風(fēng)險(xiǎn)<1.0% 的患者，不建議進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)="" (2c級(jí))。(2)="" 停止繼續(xù)應(yīng)用肝素或開(kāi)始應(yīng)用="" vka="" 與非肝素抗凝劑治療的比較。(3)="" 對(duì)于出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥伴血栓形成="" (hitt)的患者，推薦應(yīng)用非肝素抗凝劑，特別是重組水蛭素、阿加曲班和達(dá)那肝素，優(yōu)于繼續(xù)應(yīng)用="" ufh="" 或="" lmwh="" 治療或開(kāi)始繼續(xù)應(yīng)用="" vka="" (1c="">^[72-73]。

6.2 非肝素抗凝劑在HITT患者中的選擇

(1) 對(duì)于出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥伴血栓形成而且腎功能正常的患者，建議應(yīng)用阿加曲班、重組水蛭素或達(dá)那肝素優(yōu)于其他非肝素抗凝劑 (2C 級(jí)) (備注：其他因素在我們的分析中沒(méi)有涉及，比如可否得到藥物，藥品費(fèi)用和能否進(jìn)行抗凝效應(yīng)的監(jiān)測(cè)，可能會(huì)影響藥物的選擇)。(2) 對(duì)于出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥伴血栓形成而腎功能不全的患者，建議應(yīng)用阿加曲班優(yōu)于其他非肝素抗凝劑 (2C 級(jí)) ^[74-75]。

6.3 血小板輸注

(1) 對(duì)于出現(xiàn) HIT 和嚴(yán)重的血小板減少癥的患者，建議只有在出血或者面臨高出血風(fēng)險(xiǎn)的有創(chuàng)性損傷時(shí)輸注血小板 (2C 級(jí))。(2) 血小板恢復(fù)前應(yīng)用 VKAs 或比伐盧定 (2B 級(jí)) 或阿加曲班 (2C 級(jí)) ^[76-77]。

6.4 特別提示對(duì)于高度可疑或確認(rèn)的 HIT 患者，不推薦應(yīng)用 VKA( 香豆素類 ) 治療，除非血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常 (通常至少達(dá) 150×109/L) ；優(yōu)于在血小板計(jì)數(shù)低的時(shí)候應(yīng)用 VKA。VKA 初始劑量應(yīng)小 (華法林最大劑量 5 mg，苯丙香豆素最大劑量 6 mg)，優(yōu)于大劑量 VKA (1C 級(jí))。對(duì)于確認(rèn)的 HIT，推薦應(yīng)用維生素 K 拮抗 (2C 級(jí))。推薦應(yīng)用比伐盧定 (2B 級(jí))或者阿加曲班(2C 級(jí))，優(yōu)于其他非肝素抗凝劑^[78-79]。