K藥治療晚期NSCLC的III期多中心研究Keynote ?010的設(shè)計理念與O藥的非選擇人群不同，選擇了PD?L1表達(dá)陽性的患者入組，結(jié)果顯示：總體患者（K藥2mg/kg組、K藥10mg/kg組、多西他賽組）的ORR為19.4%，中位PFS為3.7個月，中位OS為12個月；而在PD?L1表達(dá)≥50%的患者中，ORR達(dá)到45.2%，中位PFS為6.3個月?

基于Keynote ?010的研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2015年10月批準(zhǔn)K藥用于既往治療失敗的PD?L1表達(dá)陽性的晚期NSCLC患者?

表7  K藥獲批NSCLC二線治療

Checkmate-017是在晚期肺鱗癌二線治療中對比O藥與多西紫杉醇療效的Ⅲ期隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示O藥組的中位OS較多西紫杉醇組延長了3個月，PFS也顯著延長，客觀緩解率顯著提高（20%vs.9%）?Checkmate-017的姐妹試驗Checkmate -057對比了O藥與多西紫杉醇二線治療晚期非鱗癌的療效，也證實了O藥可以延長中位OS并提高ORR?

基于這兩個試驗，F(xiàn)DA于2015年3月批準(zhǔn)了O藥在以鉑類為基礎(chǔ)治療失敗后的晚期肺鱗癌患者中的應(yīng)用，2015年10月又將適應(yīng)證擴(kuò)大至晚期NSCLC?

O藥獲批NSCLC二線治療

2016年10月18日，T藥被FDA批準(zhǔn)用于NSCLC二線治療。

這項批準(zhǔn)是基于OAK和POPLAR臨床試驗結(jié)果：與多西他賽相比，T藥分別使OS延長4.2和2.9個月，且安全性更高、耐受性更好！

T藥獲批NSCLC二線治療

在ASCO2017年會上公布了OAK研究的最新結(jié)果：對晚期NSCLC患者接受T藥治療疾病進(jìn)展后繼續(xù)用藥的療效進(jìn)行分析，亞組分析結(jié)果顯示，在疾病進(jìn)展（PD）之后繼續(xù)接受PD-L1抑制劑治療有臨床獲益。

51%（n=168）患者在進(jìn)展后繼續(xù)接受T藥治療，其中7%的患者觀察到靶病灶的療效（以PD作為新基線，腫瘤縮小≥30%）；49%患者靶病灶評價穩(wěn)定。進(jìn)展后繼續(xù)使用T藥治療患者的中位OS為12.7個月。

答案并不盡然。必須要綜合考慮患者疾病進(jìn)展的程度，還有沒有其他可選擇的治療方案等因素，但它強(qiáng)調(diào)了區(qū)分Recist進(jìn)展和臨床顯著進(jìn)展的重要性，特別是下一步?jīng)]啥方案那種患者，在T藥耐藥后繼續(xù)使用的可能性。

迄今為止，在大多數(shù)人的眼中，PD-1/PD-L1免疫療法僅僅在晚期或者轉(zhuǎn)移NSCLC患者中應(yīng)用和被報道。然而，LBA-41開啟了新的歷史，O藥關(guān)于早期可切除NSCLC（I-IIIA期）新輔助治療的研究（LBA41_PR）是PD-1/PD-L1抑制劑在早期肺癌的第一項研究。

初步研究結(jié)果，截至2016年9月19日，18例患者入組，16例患者完成外科切除術(shù)（2例患者沒有完全切除）。早期肺癌患者采用O藥新輔助治療不會延遲或者干擾手術(shù)切除，并未出現(xiàn)O藥相關(guān)的外科并發(fā)癥。15例切除的患者中12例（80%）有腫瘤緩解的病理證據(jù)，6例（40%）獲得主要病理緩解（殘留可見病灶<10%），其中有3例沒發(fā)現(xiàn)影像學(xué)反應(yīng)證據(jù)。

表明O藥新輔助治療可行且安全，可能對早期NSCLC有明顯抗腫瘤作用。更多的證據(jù)需要接下來更大型的臨床研究來佐證，我們還要耐心的多等幾年。

從Checkmate系列劇到Keynote連續(xù)劇，再到近期的OAK、POLLAR研究，入組的大都是歐美人群。

讓我們一起來看看這幾項研究中，亞裔人群所占比例。OAK研究中亞裔所占比例最高，可惜目前并沒有這部分人群療效的亞組數(shù)據(jù)。KEYNOTE-024研究中提供了東亞裔患者療效，21例東亞患者接受K藥治療，療效和非東亞裔患者相當(dāng)并略好。

一項PD-1抑制劑用于日本非小細(xì)胞肺癌患者的II期研究可以給我們一些啟示。研究分別在鱗癌和非鱗癌中進(jìn)行，病人為2線及更后線。療效方面，鱗癌ORR為25.7%，DCR為54.3%，PFS為4.2個月；非鱗癌ORR為19.7%，DCR為47.4%，PFS為2.8個月。

一項來自韓國的PD-1抑制劑用于NSCLC的II期研究結(jié)果。研究入組100例NSCLC患者，其中鱗癌44例，非鱗癌56例。鱗癌患者ORR為15.9%，PFS為2.6個月，中位OS12.3個月；非鱗癌患者，ORR為23.2%，PFS為5.3個月，中位OS為16.3個月。

可以看到，在亞裔人群中，PD-1抑制劑的療效與全球數(shù)據(jù)相當(dāng)甚至略好，而安全性同樣表現(xiàn)優(yōu)異。

基于Keynote、Checkmate和OAK研究的亞組分析數(shù)據(jù)均提示，PD-1/PD-L1治療用于EGFR突變的患者并無顯著獲益。第十四屆中國肺癌高峰論壇達(dá)成共識之一就是“免疫檢查點抑制劑目前不推薦用于驅(qū)動基因突變型患者”。

薈萃分析不同EGFR狀態(tài)下臨床療效的差異，發(fā)現(xiàn)EGFR突變的患者，使用免疫療法治療會使PFS更差，在OS方面也沒有觀測到獲益。Justin F Gainor回顧分析了58位接受過PD-1/PD-L1抑制劑患者的療效，28例患者EGFR突變或ALK陽性僅1例有效，客觀有效率為3.6%，而其余30位EGFR/ALK雙陰患者的客觀有效率為24.4%。

PD-1/PD-L1免疫療法用于EGFR/ALK突變的NSCLC患者療效不佳，其可能的機(jī)制尚未明確。目前主流的觀點是驅(qū)動突變很少產(chǎn)生新抗原。假如驅(qū)動突變形成新抗原是最理想的狀態(tài)，因為同一個腫瘤內(nèi)幾乎所有腫瘤細(xì)胞都具有這種突變，如果產(chǎn)生新抗原，那么針對新抗原的T細(xì)胞能消滅大部分腫瘤細(xì)胞。

可惜的是，驅(qū)動突變很少產(chǎn)生新抗原，在20,000個黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)的20種新抗原，只有8%的新抗原來自驅(qū)動突變，而92%的新抗原來自非驅(qū)動突變。這就是EGFR/ALK突變患者PD-1/PD-L1抑制劑療效沒有野生型患者好的原因之一。

驅(qū)動突變和非驅(qū)動突變產(chǎn)生新抗原的比例

在ASCO2017年會上公布的一項最新研究表明，CD73的表達(dá)上調(diào)和IFNG的表達(dá)下調(diào)與EGFR突變型NSCLC接受PD-1/PD-L1免疫治療的療效相關(guān)。通俗的說，EGFR突變NSCLC患者的CD73過表達(dá)，即免疫抑制分子CD73的表達(dá)上調(diào)，IFNg mRNA的表達(dá)下調(diào)，而IFNg高表達(dá)與免疫抑制劑的療效正相關(guān)。這項研究結(jié)果提示這樣的假設(shè)，可以部分解釋PD-1/PD-L1治療EGFR突變NSCLC療效不佳的原因。

2016年美國麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)表了一項回顧性數(shù)據(jù)，28位有基因突變的NSCLC患者（22位EGFR，6位ALK），其中82%靶向治療耐藥再使用PD-1抗體治療，只有一位有效，有效率3.6%。

日本學(xué)者最近公布的一組回顧性研究，25位EGFR突變患者，靶向耐藥后使用PD-1抗體有效率20%，但出現(xiàn)T790M突變的患者有效率只有一位有效（12.5%）。再看Checkmate-017，82位EGFR突變患者使用O藥效果不如化療；OAK亞組分析，85位EGFR突變并且靶向耐藥的患者，42位接受T藥治療，43位接受多西他賽治療，T藥不如化療。尤其是發(fā)現(xiàn)部分EGFR突變NSCLC患者，使用PD-1抗體治療后腫瘤爆發(fā)進(jìn)展。

雖然在ASCO2017年會上報道的AtlanticII期臨床中，有較高PD-L1表達(dá)（>25%）的EGFR突變患者，仍然會有應(yīng)答（12.2%），但EGFR突變中PD-L1表達(dá)高的患者僅占5%。從病友們的實踐反饋來看，有效率也是極低。所以再次提醒病友們，EGFR/ALK突變患者免疫治療效果不佳，慎重考慮！

接受免疫治療的患者可能會遇到這樣的情況：腫瘤不但沒有縮小，反而增大了。于是患者開始恐慌了：疾病進(jìn)展了還是治療失敗了？不少患者出于“安全”考慮，甚至選擇自行停藥。事實上，患者遇到的可能是一種假象，堅持治療一段時間，腫瘤很可能又會逐漸縮小。這種情況在醫(yī)學(xué)上被稱為“假性進(jìn)展”。

假性進(jìn)展定義為治療中出現(xiàn)原有病灶增大或出現(xiàn)新病灶，之后又出現(xiàn)病灶縮小的現(xiàn)象。隨著使用患者數(shù)量的增加和適應(yīng)證病種范圍的擴(kuò)大，接受免疫治療的人群中約7%-10%的患者經(jīng)歷了腫瘤病灶先增大，再減小的“假性進(jìn)展”。

正確的做法是先判斷這種進(jìn)展是假性進(jìn)展還是真正的疾病進(jìn)展。如果是假性進(jìn)展，當(dāng)然要愉快地選擇繼續(xù)用藥；如果確屬疾病進(jìn)展，就要對治療方案進(jìn)行重新評估或選擇了。

出現(xiàn)“假性進(jìn)展”的原因是什么呢？當(dāng)注射了PD-1/PD-L1抑制劑之后人體的免疫系統(tǒng)活化，大量的T細(xì)胞和免疫調(diào)控細(xì)胞涌入腫瘤病灶區(qū)域。從影像學(xué)的角度，確實能夠見到腫瘤陰影面積增大，但是實際上這種腫瘤的增大是來源于免疫細(xì)胞的聚集，而不是腫瘤細(xì)胞的復(fù)制。這其實是治療過程中的一個利好現(xiàn)象！因為越多免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤病灶區(qū)域就意味著腫瘤細(xì)胞被殺死的概率越大，腫瘤的陰影面積最終會隨著腫瘤細(xì)胞的減少和免疫細(xì)胞的離開而逐漸縮小。

目前還沒有明確的“假性進(jìn)展”臨床評價標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)鑒別方法都是基于臨床經(jīng)驗的。如果出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，那么基本可以認(rèn)定是真正的病情進(jìn)展。由于免疫治療屬于系統(tǒng)性治療，除個別生理屏障外，免疫細(xì)胞可以巡游全身，因此一般情況下有多個轉(zhuǎn)移灶的“假性進(jìn)展”通常是同時變化的，例如同時變大。如果出現(xiàn)個別的某個或某幾個病灶變化，則應(yīng)該考慮是真正的病情進(jìn)展。如果出現(xiàn)除上述生理屏障外的多個病灶同時變化，則考慮是“假性進(jìn)展”。

當(dāng)然，一定要鑒別“假性進(jìn)展”的話，活檢的證據(jù)是最為可信的了。如果是假性進(jìn)展，從檢測結(jié)果中，可以十分明顯的看出免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤病灶中，那么上述的這種腫瘤病灶變大就可以放心面對了。

實際上這類現(xiàn)象反應(yīng)了免疫療法臨床試驗中出現(xiàn)的與RECIST標(biāo)準(zhǔn)不符的特殊的免疫相關(guān)反應(yīng)模式，也涉及到一個更深層次的問題，即免疫療法是否需要新的實體瘤影像評估標(biāo)準(zhǔn)，替代現(xiàn)有的RECIST標(biāo)準(zhǔn)，更能反應(yīng)免疫療法的療效。

免疫記憶效應(yīng)是免疫應(yīng)答的基本原則之一，即使沒有持續(xù)的刺激，腫瘤可能繼續(xù)縮小或者穩(wěn)定很長一段時間。

對于有效緩解的患者，考慮到長期治療帶來的副作用累積、輸液的不便和高昂的費用，一些醫(yī)生懷疑療程超過半年甚至一年，收益是否能超過風(fēng)險。如果沒有明確的益處，許多患者也不愿意經(jīng)常去醫(yī)院。

這個問題目前沒有明確的答案。藥廠很少有動機(jī)花錢來設(shè)計和運(yùn)行臨床試驗，試圖確定患者減量或縮短療程是否有同樣的療效甚至更好，他們總是希望賣出更多的藥。

只能從回顧性研究中收集分析有限的信息。但由于這些藥物問市時間還不久，還沒有足夠長的時間來真正了解這些患者的穩(wěn)定持續(xù)時間。我們也不知道這些患者出現(xiàn)進(jìn)展后，重新開始免疫療法是否可以再次有效。這種情況下，不同的醫(yī)生按照不同的方法，做出最好的判斷。

West醫(yī)生的建議是：逐漸延長增加治療的間隔時間。在6個月左右之后，從2或3周一次到4或6周一次；下一年，6-8周一次。如果一個患者有明顯的副作用或有強(qiáng)烈的意愿停止治療，傾向于停藥，并保持密切隨訪，保留再次使用免疫治療的選項。

最近公布的一項研究，對O藥治療有效并且因免疫相關(guān)不良反應(yīng)停藥的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，收集他們的臨床特征，療效評價及生存數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，在19例O藥治療后獲益但因不良反應(yīng)停藥的患者中，接近半數(shù)（8例）在停藥6個月后仍維持藥物療效。其中1例完全緩解，7例部分緩解。維持療效的8例患者平均治療時間為11月，平均停藥時間20月。為了進(jìn)一步證實這一發(fā)現(xiàn)，II期Monviore研究已經(jīng)著手準(zhǔn)備，希望可以發(fā)現(xiàn)更加優(yōu)化的治療策略。

這一結(jié)果告訴我們，一部分接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的RCC患者，停藥后仍然可以持續(xù)獲益；需要更大樣本的研究來回答免疫治療的最佳治療時長。