多年來(lái)，腫瘤治療方案都按照常規(guī)序貫用藥，一線方案進(jìn)展后序貫二線、三線等。這種用藥方式容易出現(xiàn)后線療效欠佳的弊端。近期新出的“再挑戰(zhàn)”用藥可能成為患者在后線無(wú)高效方案可選時(shí)的挽救措施。

“再挑戰(zhàn)”顧名思義就是把以往用過(guò)有效的藥再拿來(lái)用，這種方法在臨床上也得到了不少數(shù)據(jù)證明。這種類(lèi)似輪換/交叉用藥的有趣治療方式，在適當(dāng)時(shí)機(jī)可以將藥物利用度及其臨床獲益最大化。靶向、免疫PD1及化療都有再挑戰(zhàn)的報(bào)道，但有所區(qū)別，小編今天帶大家游覽新治法。

靶向藥（TKI）再挑戰(zhàn)目前報(bào)道比較多的是EGFR及ALK靶點(diǎn)。個(gè)案及臨床研究都支持TKI再挑戰(zhàn)可以有效地用于多線治療失敗的患者。但TKI再挑戰(zhàn)的適用人群有講究，以下細(xì)說(shuō)哪一類(lèi)人群可以嘗試TKI再挑戰(zhàn)。

一73歲女性晚期肺腺癌患者，伴腦轉(zhuǎn)，19del，用吉非替尼治療1年半后進(jìn)展，出現(xiàn)T790M突變，用奧希替尼治療。三年后，原發(fā)灶增大，患者先后使用多西他賽+替吉奧、培美曲賽化療。隨后，患者出現(xiàn)左手麻木、眩暈等癥狀，體能情況下降（PS 3），腦轉(zhuǎn)嚴(yán)重。

經(jīng)考慮，患者選用奧希替尼再挑戰(zhàn)治療，2周后癥狀消失，體能恢復(fù)為1，腫瘤縮小。

①奧希替尼再挑戰(zhàn)研究：生存期9個(gè)月，逆轉(zhuǎn)后線難治患者生機(jī)

近期發(fā)表在Lung Cancer的一項(xiàng)研究回顧性分析了2016年6月-2018年4月日本使用奧希替尼的晚期NSCLC患者，納入病例都有EGFR19del/L858R合并繼發(fā)T790M突變。納入17例患者在初次用奧希替尼耐藥后，接受化療再次進(jìn)展，后續(xù)用回奧希替尼治療，既往中位治療線數(shù)為5，PS≥2的患者占了6例。初次使用奧希替尼及再挑戰(zhàn)的中位間隔時(shí)間為5.9個(gè)月。

結(jié)果顯示，15例可評(píng)估患者再挑戰(zhàn)奧希替尼的ORR（客觀緩解率）為33%，DCR（疾病控制率）為73%。中位PFS為4.1個(gè)月，中位OS為9個(gè)月。

從散點(diǎn)圖來(lái)看，初次與再挑戰(zhàn)奧希替尼的療效存在中等強(qiáng)度的相關(guān)（r=0.585）。不過(guò)，初次療效的PFS，間隔時(shí)間長(zhǎng)短及間隔治療線數(shù)與再挑戰(zhàn)的療效無(wú)關(guān)。

②ALK案例：布加替尼后線再挑戰(zhàn)，腦轉(zhuǎn)移控制穩(wěn)定

一46歲晚期肺腺癌女患者，ALK+，接受貝伐單抗聯(lián)合化療治療，評(píng)估為PR部分緩解?；颊邚?fù)發(fā)后接受克唑替尼治療，表現(xiàn)出持續(xù)的PR。不久，出現(xiàn)了CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）轉(zhuǎn)移，患者采用全腦放療和立體定向放射治療。隨后，患者進(jìn)入了ALTA試驗(yàn)，接受了二代TKI布加替尼（Brigatinib）治療，達(dá)到PR。

之后，由于新發(fā)下段胸椎轉(zhuǎn)移灶，患者出現(xiàn)截癱，用三代TKI勞拉替尼治療，患者神經(jīng)功能迅速改善，最終鞘內(nèi)病變完全緩解，顱內(nèi)癥狀保持穩(wěn)定。但是CNS再次出現(xiàn)進(jìn)展，患者出現(xiàn)頭暈，接受了阿來(lái)替尼治療，表現(xiàn)出持續(xù)一年多的完全緩解，再次出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶。

由于無(wú)更好的方案，病人接受了布加替尼再挑戰(zhàn)治療。轉(zhuǎn)移灶消失，癥狀緩解，并且沒(méi)有出現(xiàn)布加替尼相關(guān)的副反應(yīng)。

左圖示2018年11月檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)新發(fā)病灶。右圖示布加替尼再挑戰(zhàn)治療3個(gè)月后，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤消失。

③阿法替尼再挑戰(zhàn)：再挑戰(zhàn)與初次TKI間隔時(shí)間越長(zhǎng)，PFS有延長(zhǎng)趨勢(shì)

日本的一項(xiàng)前瞻性研究納入了一/二代EGFR-TKI治療失敗后，接受化療進(jìn)展的T790M陰性晚期NSCLC患者，接受阿法替尼再挑戰(zhàn)治療?；颊呒韧形恢委熅€數(shù)為3。

共分析了12例患者，ORR為17%，DCR為84%，中位PFS為4.2個(gè)月，中位OS將近一年（11.6個(gè)月）。研究分析了兩次TKI之間的使用間隔時(shí)間是否有影響療效，以9.6個(gè)月為界線劃：對(duì)于兩次EGFRTKI間隔時(shí)間＞9.6個(gè)月的患者，其再挑戰(zhàn)的中位PFS有延長(zhǎng)趨勢(shì)（5.4m vs 3.6m），說(shuō)明了穿插化療的時(shí)間越長(zhǎng)，可能是TKI復(fù)敏的因素之一。

TKI出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥后，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后，如果無(wú)其他較好的治療方案，仍有可以嘗試TKI再使用，但必須謹(jǐn)慎使用及緊密觀察，或是將TKI減量使用。

①EGFR個(gè)案：奧希替尼引起間質(zhì)性肺炎，激素控制后再挑戰(zhàn)

一男性62歲晚期肺腺癌患者，19del陽(yáng)性，既往接受過(guò)五線治療（三線化療、厄洛替尼及阿法替尼），測(cè)出T790M突變，用奧希替尼治療。治療后雖然腫瘤縮小，但咳嗽加重，CT下懷疑出現(xiàn)治療相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病，于是停用奧希替尼?；颊哂貌崴升堉委?，兩周后控制穩(wěn)定，但腫瘤進(jìn)展。

在家屬及患者要求下再次使用奧希替尼40mg/天（劑量減半），肝轉(zhuǎn)移得到控制，未見(jiàn)間質(zhì)性肺疾病發(fā)生。

圖A為奧希替尼治療后出現(xiàn)毛玻璃樣變；

圖B為停用奧希替尼后間質(zhì)性肺炎緩解;

圖C為腫瘤肝轉(zhuǎn)移增大；

圖D為奧希替尼聯(lián)合激素治療后肝轉(zhuǎn)移灶得減；

圖E為奧希替尼再使用3個(gè)月后腫瘤原發(fā)灶控制穩(wěn)定，無(wú)間質(zhì)性肺疾病

②ALK個(gè)案：阿來(lái)替尼引起多形性紅斑，控制后再挑戰(zhàn)

一36歲晚期肺腺癌女性患者，ALK重排陽(yáng)性，多線治療進(jìn)展后接受阿來(lái)替尼治療。11天后出現(xiàn)嚴(yán)重多形性紅斑，用諾氟沙星及激素治療，停用阿來(lái)替尼。經(jīng)7周積極治療，病情穩(wěn)定。不過(guò)，患者出現(xiàn)腦及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遂進(jìn)行伽馬刀及化療，但效果不佳。

隨后，患者入組阿來(lái)替尼再挑戰(zhàn)試驗(yàn)，聯(lián)合10mg波尼松龍治療。阿來(lái)替尼給藥劑量為前兩天20mg每天一次，第3及4天20mg每天兩次，第5-7天80mg每天兩次，逐漸加量，直到200mg每天兩次?；颊呷涛闯霈F(xiàn)皮疹，腫瘤控制良好。

腫瘤組織環(huán)境復(fù)雜，存在高度變異性。隨著患者接受的治療方案不同，腫瘤細(xì)胞分群也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的變化、逃逸機(jī)制或耐藥突變等演進(jìn)過(guò)程，因此動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在耐藥后下一步治療方案選擇中就扮演了重要的角色。同理，TKI再挑戰(zhàn)的療效也依賴(lài)于腫瘤基因突變的變化。

下圖為一例患者在奧希替尼治療后，19del、T790M及C797S拷貝數(shù)緩慢增加，并在耐藥時(shí)突然飆到最高峰，化療后突變拷貝數(shù)再次下降，但是繼而加速升高，說(shuō)明了腫瘤的演化之道，這對(duì)TKI再挑戰(zhàn)的適用性有重要的參考意義，以下展示個(gè)案。

①ALK案例：勞拉替尼耐藥后，出現(xiàn)L1198F突變，再挑戰(zhàn)克唑替尼

一52歲女性晚期NSCLC患者，ALK重排陽(yáng)性，一線接受了1代TKI克唑替尼治療后癥狀緩解。18個(gè)月后，CT提示腹部轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)ALK-C1156Y突變，隨后接受2代TKI色瑞替尼治療。隨后進(jìn)展用培美曲塞+卡鉑化療控制6個(gè)月?；颊咴趶?fù)發(fā)后再次接受克唑替尼治療，但無(wú)明顯反應(yīng)，她隨后參加了勞拉替尼臨床試驗(yàn)，治療5周后的第一次再灌注CT顯示腫瘤負(fù)擔(dān)減少了41%。8個(gè)月后，CT顯示肝臟轉(zhuǎn)移灶?lèi)夯?。兩周后，由于患者出現(xiàn)惡心和消化不良，并表現(xiàn)出總膽紅素水平上升，勞拉替尼被迫停藥。CT顯示病情惡化，患者隨后接受了低劑量長(zhǎng)春瑞濱治療（22.5mg/m2），但隨后幾天繼續(xù)惡化。

隨后進(jìn)行的基因分析發(fā)現(xiàn)共發(fā)兩種耐藥性突變（C1156Y-L1198F），L1198F突變提示克唑替尼可能存會(huì)再次敏感。患者開(kāi)始再次使用克唑替尼治療，肝衰竭改善，病人的臨床狀況得到了迅速的好轉(zhuǎn)。病人在出院后，繼續(xù)接受克唑替尼治療，并間歇性低劑量長(zhǎng)春瑞濱化療。最終由于中性粒細(xì)胞減少而停止化療。而CT表現(xiàn)出持續(xù)6個(gè)月的縮小。

圖A及B分別為患者治療用藥及影像學(xué)表現(xiàn)

ALK-TKI的耐藥性表現(xiàn)出了一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，由最初的C1156Y單突變，到勞拉替尼治療后出現(xiàn)的C1156Y-L1198F雙突變，而獲得性L1198F突變的出現(xiàn)，導(dǎo)致了勞拉替尼耐藥，同時(shí)恢復(fù)了克唑替尼的敏感性。

②EGFR個(gè)案：穿插化療成功將T790M由陰轉(zhuǎn)陽(yáng)，再挑戰(zhàn)奧希替尼顯奇效

一68歲男性肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者， EGFR-L858R突變陽(yáng)性，使用厄洛替尼進(jìn)展后伴T(mén)790M突變，2015年11月患者入組“ARTRIS”試驗(yàn)使用奧希替尼，達(dá)到PR。2017年初，因出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難行胸水引流，并進(jìn)行腦部立體定位放療。胸水查得T790M陽(yáng)性、TP53陽(yáng)性?；颊吒挠门嗝狼?順鉑化療4個(gè)周期，隨后再培美曲賽維持治療4個(gè)周期。2017年8月停止化療，疾病穩(wěn)定。

2018年4月患者癥狀加重，CT查得右肺大面積進(jìn)展病灶，胸水檢測(cè)發(fā)現(xiàn)T790M及L858R突變陽(yáng)性。值得一提的是，回溯患者化療前及化療期間血檢T790M都為陰性。此次T790M由陰轉(zhuǎn)陽(yáng)的情況，加上已無(wú)可用的有效方案，因而再用回奧希替尼。1周治療后癥狀迅速緩解，4周后CT下達(dá)到PR，再過(guò)4周仍為PR，穩(wěn)定控制。

圖C和D為停止化療8個(gè)月后疾病進(jìn)展，CT示右肺中葉腫瘤病灶及縱膈處出現(xiàn)不規(guī)則增厚。圖E為奧希替尼治療后腫瘤負(fù)荷減少，右肺逐漸回復(fù)正常結(jié)構(gòu)。

該案例中穿插的化療很有可能根除了奧希替尼耐藥相關(guān)癌細(xì)胞的增殖，讓EGFR-TKI治療敏感的癌細(xì)胞重新生長(zhǎng)，逆轉(zhuǎn)局勢(shì)，使患者能再次從奧希替尼治療獲益。下圖為患者在化療前、化療結(jié)束后以及奧希替尼再挑戰(zhàn)前的T790M/L858R拷貝數(shù)，可以看出化療期間拷貝數(shù)平穩(wěn)，進(jìn)展后拷貝數(shù)增加，這也是后續(xù)對(duì)奧希替尼再使用有效的原因。

①吳一龍吉非替尼再挑戰(zhàn)研究：T790M陰性患者效果更佳

該試驗(yàn)為多中心單臂的前瞻性II期研究，納入2014年3月-2016年5月中國(guó)七個(gè)中心的晚期NSCLC患者，均為一線吉非替尼及二線化療進(jìn)展后，三線再挑戰(zhàn)吉非替尼250mg/天。重要的入組標(biāo)準(zhǔn)為：一線用吉非替尼起效（PFS≥6個(gè)月）及二線用含鉑雙藥化療有效（≥4周期），且二線治療后進(jìn)展的EGFR19del/21L858R突變晚期NSCLC患者。

共分析了43例患者，吉非替尼三線再挑戰(zhàn)的ORR為4.7%，DCR為69.8%。另外，患者的中位PFS為4.4個(gè)月，中位OS為10.3個(gè)月。

共有8例（18.6%）的患者PFS超過(guò)了9個(gè)月，最長(zhǎng)達(dá)到了29.7個(gè)月之久，TKI再挑戰(zhàn)在這些患者身上取得了完美勝利。

研究發(fā)現(xiàn)T790M陰性患者再使用吉非替尼的獲益更多。T790M陰性患者的DCR明顯高于T790M陽(yáng)性患者，為78.1% vs 45.5%；T790M陰性患者有2例PR，T790M陽(yáng)性則無(wú)。T790M陰性患者的中位PFS增加了一倍以上，為4.7m vs 2.0m；中位OS的獲益亦偏向于T790M陰性患者，為15.2m vs 7.7m。T790M陰性的患者在DCR，PFS及OS都統(tǒng)一取得了獲益優(yōu)勢(shì)。

研究發(fā)現(xiàn)，患者基線（指吉非替尼再挑戰(zhàn)之前）的EGFR19del/L858R突變豐度與PFS、OS都呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，即EGFR突變負(fù)荷越低，療效越好。

②血漿HGF及T790M預(yù)測(cè)TKI再挑戰(zhàn)療效

日本的一項(xiàng)研究分析了16例TKI再挑戰(zhàn)的晚期肺腺癌患者，并評(píng)估了12例患者血液T790M及HGF（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子）的水平與療效的關(guān)系。試驗(yàn)中再挑戰(zhàn)TKI大部分為一二代。

結(jié)果顯示，2例PR，6例SD，8例進(jìn)展，ORR為45.5%，DCR為60%。

HGF比值（再挑戰(zhàn)后對(duì)比再挑戰(zhàn)前）＜1.5與TKI再使用的療效明顯成正相關(guān)。另外，無(wú)T790M/HGF升高的患者，療效明顯更佳。T790M及HGF值或許可以作為再挑戰(zhàn)的預(yù)測(cè)因子。

免疫治療再挑戰(zhàn)在肺癌的文獻(xiàn)比較少，但也有報(bào)道。

一項(xiàng)試驗(yàn)納入了晚期非小細(xì)胞肺癌患者，既往接受了≥1線的化療方案出現(xiàn)疾病進(jìn)展，入組后接受K藥（10mg/kg，Q3W，或2mg/kg，Q3W）或多西他賽（75mg/m^2,Q3W）治療,直至疾病進(jìn)展或不可耐受副作用。其中有14例患者接受K藥治療耐藥后，繼續(xù)接受K藥再挑戰(zhàn)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分緩解率達(dá)到43%，疾病穩(wěn)定率36%，疾病進(jìn)展率29%。

當(dāng)然，PD1再挑戰(zhàn)也有適用人群，一下研究初步探討了PD1再挑戰(zhàn)的用法。

日本一項(xiàng)研究回顧性分析了11例晚期NSCLC患者使用PD1再挑戰(zhàn)的療效。這些患者既往都用過(guò)O藥后進(jìn)展，再使用K/O藥治療。結(jié)果顯示，ORR為27%，DCR為45%。中位PFS為2.7個(gè)月。

①研究發(fā)現(xiàn)，既往對(duì)O藥有效的5例患者，有4例在PD1在挑戰(zhàn)時(shí)都有療效，提示既往有效可能是再挑戰(zhàn)的獲益人群。

②另外，研究中既往O藥治療出現(xiàn)irAE（免疫相關(guān)不良反應(yīng)）患者中有67%（4/6）達(dá)到DCR，再挑戰(zhàn)的5例出現(xiàn)irAE患者中有60%（3/5）出現(xiàn)DCR，說(shuō)明irAE可能也是PD1再挑戰(zhàn)的預(yù)測(cè)因素。

③此外，研究者還分析了患者PD1治療間隔時(shí)間與再挑戰(zhàn)療效的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，再挑戰(zhàn)有效的患者兩次PD1治療的間隔時(shí)間更短，為1.6個(gè)月，無(wú)效的患者為4.7個(gè)月。這個(gè)結(jié)果可能與免疫治療的作用機(jī)制有關(guān)。

一62歲女性晚期NSCLC患者，PDL1表達(dá)≥80%，接受K藥單藥治療，腫瘤縮小。不過(guò)，患者治療中出現(xiàn)嚴(yán)重腸炎，導(dǎo)致小腸穿孔，遂行手術(shù)切除。術(shù)后，基于患者既往對(duì)K藥療效較好，決定重新使用K藥治療，果然得到長(zhǎng)期的PR，患者也成功恢復(fù)正常全職工作。

上圖顯示CT下腸炎引起的小腸穿孔

除了靶向及免疫，肺癌（包括小細(xì)胞及非小細(xì)胞）的化療也有再挑戰(zhàn)的臨床報(bào)道。

一項(xiàng)中國(guó)研究回顧性分析了31例非鱗狀NSCLC患者用培美曲塞再挑戰(zhàn)治療，這些患者既往都對(duì)培美曲塞治療有效。

結(jié)果顯示，ORR為16.1%，DCR為70.9%，中位PFS為3.8個(gè)月。

既往對(duì)培美曲塞治療的PFS≥10個(gè)月的患者，再使用培美曲塞的療效更佳（PFS：6.2±0.33m vs 3.1±0.26m，OS=19.8±3.2m vs 9.2±1.1m）。另外，既往培美曲塞化療結(jié)束后疾病進(jìn)展的時(shí)間，也與再挑戰(zhàn)的療效相關(guān)（如下表，TFS無(wú)治療生存期以3個(gè)月為劃分界限）。因此，既往療效亦是化療再挑戰(zhàn)的預(yù)測(cè)因子。

日本研究者分析了20例敏感復(fù)發(fā)（即對(duì)化療敏感）的SCLC患者再挑戰(zhàn)化療的療效。最常用的再挑戰(zhàn)方案為依托泊苷+卡鉑。結(jié)果顯示，中位PFS為4.5個(gè)月，中位OS為10.5個(gè)月，而再挑戰(zhàn)的血液毒性比既往化療毒性低。

再挑戰(zhàn)治療帶給我們?cè)S多用藥啟發(fā)。綜上，治療耐藥后換用其他方案治療一段時(shí)間，改變腫瘤細(xì)胞群的特征，將會(huì)出現(xiàn)再次對(duì)原先方案復(fù)敏的機(jī)會(huì)。當(dāng)然，TKI再挑戰(zhàn)的獲益人群亦是臨床探索重點(diǎn)，期待未來(lái)可以在精準(zhǔn)指標(biāo)下合理安排TKI用藥選擇及順序，最大化獲益。