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本次活動(dòng)針對(duì)EGFR突變NSCLC患者的免疫治療，閱讀蘇春霞教授這篇文章后，如果您有疑問歡迎留言區(qū)提問，我們將邀請(qǐng)蘇教授將針對(duì)讀者問題予以解答并在后續(xù)發(fā)布，在收獲知識(shí)的同時(shí)也有獲獎(jiǎng)可能呢！ 提問入選留言并獲得點(diǎn)贊數(shù)目最多的前三位讀者，我們也同樣會(huì)送出各類禮物！快來留言提問吧~ 自靶向治療出現(xiàn)以來，晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療模式發(fā)生了翻天覆地的改變，為驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者帶來了臨床獲益。目前，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）成為EGFR突變晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，但是遺憾的是，患者最終會(huì)對(duì)EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥，而EGFR-TKI的更新?lián)Q代，也只在一定程度上改善了患者預(yù)后，耐藥機(jī)制的復(fù)雜性使得后續(xù)治療面臨挑戰(zhàn)。 隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的興起，肺癌治療邁入了免疫治療新時(shí)代，以ICI為代表的免疫治療在驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者中取得較大突破，使部分肺癌患者有了治愈希望，其治療模式也從單藥治療擴(kuò)展至聯(lián)合治療，為肺癌患者提供了更多的選擇。然而，既往臨床研究的亞組分析及薈萃分析均表明，免疫治療對(duì)EGFR突變肺癌患者的效果令人沮喪，患者獲益程度與化療類似，甚至略低于化療。 EGFR突變是否是免疫治療的禁區(qū)？患者有沒有從免疫治療中獲益的可能？本文將歸納EGFR突變NSCLC免疫治療的臨床前研究與臨床研究的最新進(jìn)展，與讀者共享該領(lǐng)域面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。  臨床前研究及臨床研究證實(shí)，EGFR信號(hào)通路與程序性死亡受體-1及其配體（PD-1/PD-L1）通路存在相互作用。臨床前研究從不同角度證實(shí)EGFR突變可上調(diào)腫瘤PD-L1的表達(dá)，這為PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用提供了理論支持。 相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制包括： 1)激活PI3K-AKT-mTOR通路，上調(diào)PD-L1的表達(dá)； 2)誘導(dǎo)STAT1表達(dá)，激活I(lǐng)FNγ-JAK1/2/通路上調(diào)PD-L1表達(dá)； 3)誘導(dǎo)IL-6的表達(dá)和自分泌,通過JAK/STAT3信號(hào)通路上調(diào)PD-L1的表達(dá)； 4)BIN1通過與c-MYC結(jié)合、抑制EGFR/MAPK信號(hào)通路可下調(diào)PD-L1的表達(dá)，BIN1在EGFR突變NSCLC中表達(dá)降低，因此PD-L1表達(dá)相對(duì)上調(diào)； 5)通過Hippo/YAP信號(hào)通路誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，YAP激活可促進(jìn)下游基因EGF、ERBB、CTGF和CYR61的表達(dá)，形成自分泌環(huán)并增強(qiáng)MAPK信號(hào)通路。 圖1. EGFR信號(hào)通路調(diào)節(jié)PD-L1表達(dá) 盡管臨床前研究的結(jié)論較為統(tǒng)一，但臨床研究中EGFR突變與PD-L1表達(dá)水平之間的關(guān)聯(lián)存在一些爭(zhēng)議，EGFR突變NSCLC其PD-L1表達(dá)的高低尚無定論。 其原因包括以下方面：各臨床研究中不同檢測(cè)抗體的應(yīng)用、PD-L1的IHC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)存在差異、腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)之間的差異、TCGA數(shù)據(jù)庫只包含PD-L1 mRNA和蛋白表達(dá)水平，這與IHC檢測(cè)PD-L1缺乏可比性。 此外，一些臨床因素如腫瘤異質(zhì)性、檢測(cè)前既往治療對(duì)PD-L1表達(dá)的影響以及患者基線特征等都會(huì)影響最終的結(jié)論。 EGFR-TKI是目前晚期EGFR突變NSCLC的首選治療方案，闡明EGFR-TKI動(dòng)態(tài)調(diào)控腫瘤免疫的機(jī)制可為免疫治療的應(yīng)用提供依據(jù)。表1總結(jié)了臨床前研究和臨床研究中發(fā)現(xiàn)的EGFR-TKI對(duì)腫瘤免疫的調(diào)節(jié)機(jī)制。 表1. EGFR-TKI動(dòng)態(tài)調(diào)控腫瘤免疫的機(jī)制
目前，EGFR-TKI仍然是EGFR突變患者一線的標(biāo)準(zhǔn)治療，ICI單藥在EGFR突變NSCLC患者一線治療中的應(yīng)用暫無證據(jù)。一項(xiàng)探索ICI單藥用于EGFR突變NSCLC一線治療的II期臨床研究納入11例患者后，因缺乏療效而停止招募。而絕大多數(shù)一線免疫單藥臨床研究也將EGFR突變NSCLC患者排除在外。 Checkmate057研究結(jié)果表明晚期EGFR突變NSCLC患者接受納武利尤單抗二線治療對(duì)比多西他賽化療無生存獲益，Keynote010、POPLAR和OAK研究也都得到了相同結(jié)果。 ATLANTIC研究探索了度伐利尤單抗三線及以上治療晚期NSCLC的療效，EGFR亞組PD-L1表達(dá)≥25%相比PD-L1表達(dá)＜25%的患者具有較高的有效率，分別為12.2%和3.6%。 在后線治療中，鑒于大多數(shù)患者對(duì)免疫單藥治療無應(yīng)答，免疫聯(lián)合治療是一個(gè)重要的探索方向。 1）ICI聯(lián)合EGFR-TKI 一些I/II期臨床研究探索了ICI聯(lián)合EGFR-TKI的安全性與有效性。結(jié)果表明，ICI聯(lián)合EGFR-TKI未明顯提高療效，反而顯著增加了毒副作用，不同藥物組合之間的毒性譜也存在差異。 例如，I期TATTON研究顯示，奧希替尼與度伐利尤單抗聯(lián)合治療時(shí)有38%的患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，而奧希替尼或度伐利尤單抗單藥治療時(shí)發(fā)生率僅為2.9％和2.0％。因此目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示EGFR-TKI和可聯(lián)合不同的PD-1/PD-L1抑制劑。 2）ICI聯(lián)合化療/抗血管治療 IMpower150研究是首個(gè)顯示經(jīng)治EGFR突變NSCLC患者能獲益于ICI的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和化療（ABCP組）對(duì)比貝伐珠單抗聯(lián)合化療（BCP組）顯著延長了NSCLC患者的PFS期和OS期，提示EGFR-TKI耐藥后使用免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療和化療具有一定的應(yīng)用空間。 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)估了特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于EGFR-TKI治療失敗的T790M陰性晚期NSCLC患者的安全性與有效性。40例入組患者第12周客觀緩解率（ORR）和總體ORR分別為32.5%和50.0%，疾病控制率（DCR）為87.5%，中位無進(jìn)展生存（PFS）期為7.0個(gè)月，同時(shí)免疫聯(lián)合化療的安全性可控。 目前正在進(jìn)行的全國、多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期TREASURE研究，另Checkmate722研究、Keynote789研究、ORIENT-31研究都在探索EGFR-TKI治療進(jìn)展后NSCLC患者接受免疫治療的獲益方案。 三個(gè)有關(guān)EGFR突變晚期NSCLC后線接受免疫治療的在研項(xiàng)目入選2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）的摘要內(nèi)容，其中兩項(xiàng)研究方案為免疫聯(lián)合抗血管治療和化療，另一項(xiàng)為雙免疫治療聯(lián)合化療，最終研究成果值得我們期待。 目前多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，EGFR突變是NSCLC患者免疫治療療效的負(fù)性預(yù)測(cè)因素，以下對(duì)其潛在耐藥機(jī)制作一歸納梳理。 EGFR突變NSCLC的TMB低于EGFR野生型，而EGFR敏感突變組（exon 19Del、L858R、L861Q、G719X、S768I）的TMB低于EGFR耐藥/未知組。與EGFR野生型相比，EGFR突變NSCLC具有更低的預(yù)測(cè)新生抗原數(shù)量。另有研究提示，EGFR突變肺癌細(xì)胞HLA-B表達(dá)較低，EGFR激活通過MEK-ERK通路抑制MHC-I的表達(dá)。 1）TILs浸潤減少、抗腫瘤效應(yīng)減弱 與野生型EGFR相比，EGFR突變NSCLC腫瘤組織的CD8A基因表達(dá)水平更低、TILs浸潤更少、PD-L1-/CD8-TILs的比例更高。此外，EGFR突變還與T細(xì)胞耗竭及休眠的免疫表型（CD3高表達(dá)、Ki67和顆粒酶B低表達(dá)）強(qiáng)烈相關(guān)。另有研究研究表明EGFR突變NSCLC腫瘤組織中TCRβ的克隆多樣性和克隆擴(kuò)增水平均低于野生型。 2）Treg浸潤增多、免疫抑制功能增強(qiáng) EGFR突變腺癌中腫瘤浸潤Treg細(xì)胞的數(shù)量及Treg細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比值明顯高于EGFR野生型腺癌，EGFR突變通過JNK-cJun通路誘導(dǎo)趨化因子CCL22表達(dá)進(jìn)而招募Treg細(xì)胞。 3）CD73過表達(dá) CD73在EGFR突變NSCLC中過表達(dá)，將ATP裂解為腺苷，作用于A2a/A2b受體后發(fā)揮免疫抑制作用。它能激活Treg細(xì)胞和MDSC、減弱DC和NK細(xì)胞的抗腫瘤功能、使巨噬細(xì)胞向M2極化、抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，從而介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸、轉(zhuǎn)移和增殖。 表2. EGFR突變NSCLC免疫治療的潛在耐藥機(jī)制
雖然EGFR突變NSCLC患者接受免疫治療的療效不如人意，但部分患者仍有從免疫治療中獲益的可能。探索接受免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群、尋找有效的生物標(biāo)志物具有重要的臨床意義。 表4. EGFR突變NSCLC接受免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群
目前臨床研究結(jié)果表明，免疫單藥或聯(lián)合EGFR-TKI治療的獲益非常有限，而后線使用免疫聯(lián)合化療/抗血管治療初步展現(xiàn)出一定療效。 今后需要積極探索EGFR突變患者對(duì)免疫治療的耐藥機(jī)制以尋求應(yīng)對(duì)策略。同時(shí)，開發(fā)有效的生物標(biāo)志物、篩選接受免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群對(duì)于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療也十分重要。 參考文獻(xiàn)（上下滑動(dòng)閱讀） 向上滑動(dòng)閱覽 [1]Lisberg A, Cummings A, Goldman J W, et al. A phase II study of pembrolizumab in EGFR-mutant, PD-L1+ , tyrosine kinase inhibitor naive patients with advanced NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2018, 13(8):1138-1145. DOI:10.1016/j.jtho.2018.03.035. [2]Yang JC, Gadgeel SM, Sequist LVD, et al. Pembrolizumab in combination with erlotinib or gefitinib as first-line therapy for advanced non-small-cell lung cancer with sensitizing EGFR mutation[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(3):553-559. DOI:10.1016/j.jtho.2018.11.028. [3]Ahn MJ, Yang J, Yu H, et al. Osimertinib combined with durvalumab in EGFR-mutant non-small cell lung cancer: Results from the TATTON phase Ib trial[C]. J Thorac Oncol, 2016, 11(4 ):S115. DOI:10.1016/S1556-0864(16)30246-5. [4]Zhang J, Zhou C, Zhao Y, et al. A PII study of toripalimab, a PD-1 mAb, in combination with chemotherapy in EGFR+ advanced NSCLC patients failed to prior EGFR TKI therapies[C]. J Thorac Oncol, 2019, 14(10):S292. DOI:10.1016/j.jtho.2019.08.587. [5]Garassino MC, Gelibter AJ, Grossi F, et al. Italian nivolumab expanded access program in nonsquamous non-small-cell lung cancer patients: results in never-smokers and EGFR-mutant patients[J]. J Thorac Oncol, 2018, 13(8):1146-1155. DOI:10.1016/j.jtho.2018.04.025. [6]Hastings K, Yu HA, Wei W et al. EGFR mutation subtypes and response to immune checkpoint blockade treatment in non-small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol, 2019, 30(8):1311-1320. DOI:10.1093/annonc/ mdz141. [7]Yamada T, Hirai S, Katayama Y, et al. Retrospective efficacy analysis of immune checkpoint inhibitors in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer[J]. Cancer Med, 2019,8(4):1521-1529. DOI:10.1002/cam4.2037. [8]Sakamoto H, Tanaka H, Shiratori T et al. The efficacy of immune checkpoint inhibitors in advanced non small cell lung cancer harboring driver mutations[J]. Mol Clin Oncol, 2019, 10(6):610-614. DOI:10.3892/mco.2019.1838. [9]Yoshida H, Kim YH, Ozasa H, et al. Nivolumab in non-small-cell lung cancer with EGFR mutation[J]. Ann Oncol, 2018, 29(3):777-778. DOI:10.1093/annonc/mdx745. 作者 | 俞昕 周娟 蘇春霞（同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院） 編輯 | 郝冉（中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)） 專家簡介 蘇春霞 教授 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科行政副主任、副主任醫(yī)師、副教授、博士研究生導(dǎo)師 中國腫瘤臨床學(xué)會(huì)（CSCO）患教專委會(huì) 副主委 CSCO轉(zhuǎn)化專委會(huì) 副秘書長 CSCO免疫治療專委會(huì) 委員 CSCO非小細(xì)胞肺癌專委會(huì) 委員 上海市抗癌協(xié)會(huì)青年理事會(huì) 副理事長 北京癌癥防治學(xué)會(huì)呼吸道腫瘤藥物不良反應(yīng)管理專業(yè)委員會(huì) 副主委 國家自然科學(xué)基金委 評(píng)審專家 泛長三角胸部腫瘤聯(lián)盟專委會(huì) 秘書長 世界華人腫瘤醫(yī)師協(xié)會(huì)胸部腫瘤專委會(huì) 青委 |
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