前不久，全球最新癌癥報(bào)告數(shù)據(jù)出爐，全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)例，超過(guò)了肺癌的220萬(wàn)例，成為全球第一大癌。然而不可忽視的是在中國(guó)，肺癌仍占據(jù)了發(fā)病率和死亡率的第一位，2020年中國(guó)因肺癌死亡人數(shù)高達(dá)71萬(wàn)，占癌癥死亡總數(shù)的23.8%[1]。

大多數(shù)人一提起癌癥都會(huì)“談癌色變”。確診肺癌，你也許會(huì)恐慌，失去對(duì)生命的希望。

但近年來(lái)隨著科研人員對(duì)肺癌的了解越來(lái)越深入，治療肺癌的武器層出不窮，肺癌早已不是絕癥。相比那個(gè)醫(yī)療水平落后的年代，你有很多治療方式可選，尤其是分子靶向治療和免疫治療的出現(xiàn)，肺癌已經(jīng)走向了精準(zhǔn)治療時(shí)代。

傳統(tǒng)治療方式：手術(shù)、化療、放療三板斧

對(duì)于絕大部分沒(méi)有接觸過(guò)癌癥的人來(lái)說(shuō)，對(duì)于癌癥的治療還停留在手術(shù)、化療和放療這三個(gè)傳統(tǒng)的認(rèn)知中。即使在今天，我們?nèi)阅軓牟簧偃说目谥新牭健安荒苁中g(shù)還有什么好辦法？”這樣的語(yǔ)句。誠(chéng)然，傳統(tǒng)治療的三板斧仍然是癌癥治療中應(yīng)用范圍最廣的武器。

在過(guò)去的二十年里，我國(guó)手術(shù)治療技術(shù)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，在大多數(shù)省級(jí)或地區(qū)性醫(yī)療中心，VATS(胸腔鏡手術(shù))等微創(chuàng)方法廣泛應(yīng)用于常規(guī)病例[2]。部分早期的癌癥患者僅通過(guò)手術(shù)治療即可治愈。同時(shí)，絕大部分腫瘤還可以通過(guò)手術(shù)得到正確的分期。可以手術(shù)就代表腫瘤的分期不是很晚，但在臨床中適宜手術(shù)治療的患者只有20％-30％，III-IV期小細(xì)胞肺癌患者因手術(shù)后生存期的改善不明顯，不推薦手術(shù)治療[3]。

化療是利用藥物來(lái)破壞細(xì)胞的增殖，越是增殖快的細(xì)胞就越容易被化療藥殺死。因?yàn)樾〖?xì)胞肺癌對(duì)化療藥物較敏感，自從20世紀(jì)80年代以來(lái)依托泊苷聯(lián)合順鉑方案(EP)的聯(lián)合化療方案一直是小細(xì)胞肺癌中的一線化療方案[4] 。而惡心，嘔吐，貧血和血小板低下等副作用也讓不少患者痛苦不堪。含鉑聯(lián)合化療可以延長(zhǎng)患者的生存期，但是晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的預(yù)后仍然極差，5年生存率低于15%[5]。

與化療不同，放療是利用各種不同能力的射線照射腫瘤來(lái)殺滅癌細(xì)胞，是一種局部治療方法。對(duì)于無(wú)法選擇手術(shù)治療的晚期肺癌患者放療是比較好的治療方式之一。單一的放射治療能提高III、IV期非小細(xì)胞肺癌患者的10月中位生存期，但5年生存率卻不足5%[6]。由于其療效有限，臨床上多與其它治療聯(lián)用。

腫瘤治療的三板斧各有利弊，但對(duì)于提高癌癥患者的生存質(zhì)量，讓患者活得更久，這些治療遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。正是因?yàn)閷?duì)于治療武器的積極探索，更高效的治療手段應(yīng)運(yùn)而生。

靶向治療：像打靶子一樣治療肺癌

靶向治療的全稱是“分子靶向藥物治療”，“靶”就是腫瘤細(xì)胞上的一些特殊的分子，而治療方法就是利用靶向治療藥物攻擊腫瘤細(xì)胞上特定的靶分子。

2004年表皮生長(zhǎng)因子受體（ EGFR）基因在非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)現(xiàn)，為我們帶來(lái)了EGFR突變高度敏感有效的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。2007年棘皮類微管相關(guān)樣蛋白-4-間變型淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因的出現(xiàn)為肺癌的分子發(fā)展帶來(lái)了新的有效靶點(diǎn)。目前多個(gè)肺癌分子靶點(diǎn)及其靶向藥物正在研究中。

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非小細(xì)胞肺癌中EGFR突變率在北美和西歐為10%左右，而在東亞包括中國(guó)為30%-50%，尤其是在亞洲人群中、女性、非吸煙、腺癌中EGFR突變率最高，高達(dá)70%-80%[7]。

自第一代靶向藥物上市以來(lái)，靶向治療一直在刷新肺癌治療領(lǐng)域的高峰。在我國(guó)已經(jīng)上市的EGFR-TKI包括第一代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代的阿法替尼和達(dá)可替尼，以及第三代的奧希替尼、阿美替尼。

以往，多個(gè)大型臨床研究充分證明在EGFR敏感突變的患者一線使用第一、二代EGFR-TK抑制劑與傳統(tǒng)的化療相比可顯著提高客觀緩解率 （ORR）和生活質(zhì)量， 顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期[8]。

第一、二代靶向藥物耐藥的腫瘤組織中，約 2/3患者存在T790M耐藥突變[9]。二線治療采用第三代ERFR-TKI的療效顯著優(yōu)于化療（有效率：71%vs31%；PFS：10.1個(gè)月vs4.4個(gè)月），且不良反應(yīng)發(fā)生率更低[10]。

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在非小細(xì)胞肺癌患者中，存在多種基因突變，而ALK突變又被業(yè)界稱為“鉆石突變”，因?yàn)榘邢蛩幬飳?duì)此靶位更敏感，多項(xiàng)證據(jù)表明ALK突變陽(yáng)性患者服用相應(yīng)靶向藥物生存期相比EGFR突變陽(yáng)性的患者生存期更長(zhǎng)。ALK的基因重排占4%~7%。目前，國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)的ALK抑制劑包括第一代的克唑替尼，第二代的塞瑞替尼和阿來(lái)替尼，以及獲FDA批準(zhǔn)，未來(lái)將在國(guó)內(nèi)上市的第三代TKI勞拉替尼。

對(duì)于ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，序貫治療是一個(gè)重要的治療策略。多項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，通過(guò)“1+2”序貫治療模式，患者的中位OS可以超過(guò)7年，最長(zhǎng)的中位OS達(dá)到89.6個(gè)月[11]。未來(lái)，在二代藥出現(xiàn)耐藥后患者還能接受第三代藥物治療，ALK陽(yáng)性患者的生存時(shí)間將會(huì)進(jìn)一步延長(zhǎng)，晚期肺癌也可以被當(dāng)作“慢性病”管理。

如果說(shuō)靶向治療是癌癥治療領(lǐng)域一個(gè)里程碑式的創(chuàng)新，那免疫治療則又是一個(gè)重磅抗癌利器。隨著臨床應(yīng)用和研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)靶向治療并不是萬(wàn)能的。對(duì)于無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的部分非小細(xì)胞肺癌患者，他們的選擇受限，小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的研究仍無(wú)突破性進(jìn)展，此外藥物耐藥難題也亟待解決。有需求就會(huì)有創(chuàng)新，免疫治療異軍突起。

免疫治療：讓癌癥患者活得更久

與化療、靶向不同，免疫療法是利用人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤。想要了解免疫治療，就要先了解腫瘤與免疫系統(tǒng)的關(guān)系。

正常情況下，腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中必然會(huì)累積眾多突變，這些不同的突變會(huì)編碼眾多“異己”抗原，使得產(chǎn)生突變的腫瘤細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除。不得不感嘆癌細(xì)胞過(guò)于狡猾，在與免疫系統(tǒng)的抗?fàn)庍^(guò)程中，突變的腫瘤細(xì)胞可以獲得多種逃脫免疫系統(tǒng)監(jiān)視的方法，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

針對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫原性的喪失，以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫療法走進(jìn)大眾的視線。免疫抑制劑能夠抑制T細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1配體結(jié)合，再次激活T細(xì)胞，發(fā)揮殺死腫瘤細(xì)胞的作用[12]。

2012年，PD-1抑制藥納武利尤單抗(Nivolumab)首次被報(bào)道二線治療晚期NSCLC取得成功，從此NSCLC免疫治療迎來(lái)了蓬勃發(fā)展。

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多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC,包括PD-1抑制劑納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗；PD-L1抑制劑阿替利珠單抗、度伐利尤單抗。

大多數(shù)PD-1/PD-L1單抗批準(zhǔn)用于二線治療晚期NSCLC，帕博利珠單抗(Pembrolizumab)是首個(gè)用于一線治療晚期NSCLC，2020年ESMO發(fā)布了KEYNOTE-024研究的5年隨訪數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗對(duì)比化療組的中位生存期分別為26.3個(gè)月和13.4個(gè)月，5年生存率分別為31.9%和16.3%，驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC患者離“長(zhǎng)生存”目標(biāo)又近了一步[13]。

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在國(guó)外免疫治療迭代更新的同時(shí)，國(guó)內(nèi)的免疫治療領(lǐng)域也迎來(lái)了十足的發(fā)展。2020年6月19日，PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗獲批肺癌適應(yīng)癥，聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌。最新數(shù)據(jù)顯示中位總生存期突破2年大關(guān)，達(dá)到27.9個(gè)月[14]；2021年1月13日，替雷利珠單抗獲批聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

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非小細(xì)胞肺癌免疫治療的適應(yīng)證已經(jīng)覆蓋了一線、二線；可單藥使用，也可以聯(lián)合使用；適宜人群從非鱗癌擴(kuò)展到鱗癌；不僅適用于晚期患者，對(duì)局部晚期的患者也能帶來(lái)臨床獲益。

PACIFIC試驗(yàn)結(jié)果顯示，度伐利尤單抗(Durvalumab)用于Ⅲ期同步放化療的NSCLC的輔助治療,延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存（PFS)[15]。

免疫治療的重大突破讓小細(xì)胞肺癌也迎來(lái)了治療史上的進(jìn)展。

20多年來(lái)，小細(xì)胞肺癌（SCLC）的治療進(jìn)展甚微，一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍為鉑類（卡鉑或順鉑）聯(lián)合依托泊苷，盡管有效率約50%-70%，多數(shù)患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和耐藥，中位生存期僅為9個(gè)月-11個(gè)月；二線治療僅有拓?fù)涮婵但@批，治療手段相對(duì)匱乏。面對(duì)SCLC患者總體生存預(yù)后不理想的現(xiàn)狀，各項(xiàng)研究陸續(xù)展開以嘗試應(yīng)用免疫治療突破SCLC治療困境[16]。

IMpower133研究評(píng)估了阿替利珠單抗(Atezolizumab)聯(lián)合卡鉑/依托泊苷一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效和安全性，是首個(gè)顯示OS較當(dāng)前一線標(biāo)準(zhǔn)方案獲得顯著臨床意義改善的研究(OS:12.3個(gè)月vs 10.3個(gè)月，HR=0.70)[17]。此外，中位PFS、中位持續(xù)緩解時(shí)間都有延長(zhǎng)且不良反應(yīng)可控。阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑/依托泊苷成為廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。

隨著對(duì)腫瘤免疫機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，越來(lái)越多的免疫藥物問(wèn)世，臨床獲益為肺癌患者帶來(lái)了曙光。未來(lái)免疫治療的潛力還有哪些，仍值得我們進(jìn)一步探索。

參考文獻(xiàn)：

責(zé)任編輯：覓健科普君