6月24日～25日，由中國(guó)食品藥品國(guó)際交流中心（CCFDIE）主辦、的國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)審中心（CDE）、美國(guó)華裔血液及腫瘤專家學(xué)會(huì)（CAHON）及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院協(xié)辦2017中國(guó)腫瘤免疫治療研討會(huì)在北京召開。

美國(guó)南卡醫(yī)學(xué)院微生物及免疫學(xué)系主任、終身教授、腫瘤內(nèi)科學(xué)主任醫(yī)師、Hollings腫瘤中心腫瘤免疫學(xué)帶頭人、美國(guó)華裔血液病及腫瘤專家協(xié)會(huì)（CAHON）創(chuàng)始人之一和現(xiàn)任會(huì)長(zhǎng)李子海教授受邀在大會(huì)上進(jìn)行了精彩演講。

《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》編輯將李教授現(xiàn)場(chǎng)演講內(nèi)容整理成文，希望能幫助臨床腫瘤醫(yī)生更好地理解和應(yīng)用免疫治療。

Cancer Immunotherapy

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經(jīng)過(guò)半個(gè)世紀(jì)的探索，我們發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)的確與癌癥的發(fā)生相關(guān)。當(dāng)我們將免疫療法嘗試于臨床，我們發(fā)現(xiàn)，其療效可能非常顯著。近年來(lái)，免疫治療前所未有地飛速發(fā)展，隨之而來(lái)的，是抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)基本模式的轉(zhuǎn)變——2017年腫瘤治療的新模式應(yīng)為：治療免疫系統(tǒng)，而不是治療癌癥。

從免疫檢查點(diǎn)抑制劑方面看，目前，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)了6個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，分別為1個(gè)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）單抗ipilumimab，2個(gè)程序性死亡受體-1（PD-1）單抗nivolumab和pembrolizumab，3個(gè)程序性死亡受體配體-1（PD-L1單抗）atezolizumab、avelumab和durvalumab。

圍繞這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑，業(yè)界目前的普遍觀點(diǎn)包括： ① 對(duì)多種腫瘤有效（broad efficacy）；② 應(yīng)答取決于配體表達(dá)、持續(xù)免疫力（有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤）、突變負(fù)荷和其他因素（微生物組、免疫系統(tǒng)的健康等）；③ 應(yīng)答不依賴于部位、階段、性別、年齡等因素；④ 副作用是可控制的；⑤ 聯(lián)合用藥有意義，但缺乏明顯的優(yōu)勝者（暫時(shí)還沒(méi)有）；⑥ 適應(yīng)性耐藥可能存在很大的挑戰(zhàn)。更重要的是，對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑如何發(fā)揮作用，我們?nèi)运跎佟?/p>

事實(shí)上，不止免疫檢查點(diǎn)抑制劑 ，包括細(xì)胞療法、疫苗在內(nèi)，免疫治療作為新興技術(shù)，面臨著諸多挑戰(zhàn)，包括：①  療效尚有限（limited efficacy）；② 缺乏可靠的生物標(biāo)記物；③ 細(xì)胞療法仍只是一種試驗(yàn)性療法；④ 與化療、放療、手術(shù)、靶向治療甚至是其他免疫治療的聯(lián)合途徑尚不清楚；⑤ 適應(yīng)性耐藥問(wèn)題；⑥ 其他：如何解決癌癥異質(zhì)性問(wèn)題、評(píng)估免疫健康與否的標(biāo)準(zhǔn)如何、如何解決癌癥免疫可在多個(gè)集合點(diǎn)上出現(xiàn)問(wèn)題、如何合理期待免疫治療的療效、能否開發(fā)出真正有效的腫瘤疫苗。

綜上，李教授用一張冰川圖片比喻對(duì)于免疫治療我們的已知與未知，并根據(jù)目前所缺少的部分[組成（Components）、過(guò)程（Processes）、應(yīng)用（Application）、期望（Wills）]，給出了免疫治療未來(lái)發(fā)展策略。

1 Components（什么是免疫系統(tǒng)？）

對(duì)于免疫系統(tǒng)組成成分的探索，李教授以血小板為例進(jìn)行了闡釋。

李教授介紹，血小板在癌癥中扮演著重要的角色：① 2004年Semin Thromb Hemost上的一項(xiàng)研究提示，10%～57%的癌癥患者存在血小板增多癥；② 1998年Gynecol Oncol和2002年Ann Oncol上的研究發(fā)現(xiàn)，血小板增多癥是多種類型癌癥（胃癌、卵巢癌等）的不良預(yù)后指標(biāo)；③ 2014年J Hematol Oncol上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)血小板計(jì)數(shù)下降和抗血小板療法獨(dú)立預(yù)測(cè)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者結(jié)局更好；④ 今年J Clin Oncol上的一項(xiàng)研究則提示，阿司匹林對(duì)PD-L1表達(dá)水平低的結(jié)直腸癌患者患者生存的影響強(qiáng)于PD-L1表達(dá)水平高的患者；⑤ 李子海教授及其團(tuán)隊(duì)今年5月發(fā)表于Science Immunology上的研究（下圖）發(fā)現(xiàn)，血小板表面存在糖蛋白A為主的重復(fù)序列（GARP），而GARP可以激活TGF-β，幫助腫瘤逃逸；在此基礎(chǔ)上，研究中接種了黑色素瘤的血小板正常的小鼠，在采用過(guò)繼性T細(xì)胞治療的同時(shí)加入兩種抗血小板藥物（阿司匹林和氯吡格雷）后，小鼠存活時(shí)間更長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率更低；可以說(shuō)，研究通過(guò)抗血小板藥物這一既往并未發(fā)現(xiàn)又抗癌作用的藥物，改善了過(guò)繼性T下?lián)苤委煰熜?，起到了抗腫瘤作用。而對(duì)于血小板在形成抗腫瘤免疫中的具體作用、如何更好地利用抗血小板藥物來(lái)加強(qiáng)癌癥免疫治療，仍有待未來(lái)進(jìn)一步研究。

2 Processes（免疫記憶與細(xì)胞命運(yùn)是怎樣被決定的？）

從上世紀(jì)70年代探索至今，現(xiàn)階段我們已認(rèn)識(shí)到，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是腫瘤免疫治療中的主要障礙，其參與了腫瘤細(xì)胞的早期增殖與分化進(jìn)程，在人類的多發(fā)性實(shí)體瘤疾病中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腫瘤組織中的大量浸潤(rùn)使得患者的治療效果往往不佳。小鼠水平的研究表明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的缺失也能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞水平的下降則會(huì)提高腫瘤免疫療法的治療效果。

而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)途徑主要包括：

1. 轉(zhuǎn)錄調(diào)控：① TCR/Foxp3/TGF-β/IL-2；② 自吞噬相關(guān)；③ 代謝調(diào)控。

2. 轉(zhuǎn)錄后調(diào)控：① miRNA介導(dǎo)；② RNA結(jié)合蛋白；③ 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激。

目前已知的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制機(jī)制如下表所示：

今年，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Research發(fā)表了題為“Cancer Immunotherapy” 的?？?，收錄了6篇綜述，多角度對(duì)腫瘤免疫治療的過(guò)去和現(xiàn)狀做了及時(shí)梳理，并對(duì)該未來(lái)發(fā)展做了展望。其中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)者——大阪大學(xué)的Shimon Sakaguchi教授也特意為此次?？?，在題為“Regulatory T cells in cancer immunotherapy”的綜述里，他總結(jié)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腫瘤免疫中的調(diào)節(jié)功能，分析了在腫瘤內(nèi)富集的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群的特性，并討論了怎樣去除這些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)促進(jìn)免疫治療效果。

據(jù)此，李教授總結(jié)目前已有的可消耗調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的治療手段包括：

1. Ipiluminab（IgG1）、tremelimumab（IgG2）

2. 減弱TGF-β有效性（GARP單抗和TGF-β單抗、αV整合素抑制劑、M7824）及其信號(hào)（R1抑制劑galunisertib）

3. CD25

4. CCR4（如mogamulizumab）及其配體（如CCL17和CCL22）

5. 環(huán)孢菌素（cyclosporin）

6. 地尼白介素（denileukin diftitox）

7. 依維莫司（everolimus）

8. GIT受體激動(dòng)劑（GITR agonist）

9. OX40激動(dòng)劑（OX40 agonist）

10. 新的CD25（IL-2的alpha受體）抗體：2017年Immunity發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CD25抗體（CD25-m2a）與PD-1單抗聯(lián)合治療，會(huì)有效地減小小鼠體內(nèi)腫瘤組織的惡化程度，在有效性和毒性方面都取得了非常鼓舞人心的數(shù)據(jù)，其未來(lái)的進(jìn)一步抗腫瘤效果的驗(yàn)證結(jié)果值得拭目以待。

11. M7824:其作為一種分子可以應(yīng)對(duì)兩種通路，是抗PD-L1的完全人體IgG1，且能捕獲TGF-β，今年的ASCO年會(huì)上，公布了該藥的I期結(jié)果，提示對(duì)于既往多線治療實(shí)體瘤（包括宮頸癌、胰腺癌等）患者，M7824毒性可管理，但研究并未顯示調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的相關(guān)數(shù)據(jù)。

3 Application（ 腫瘤疫苗與聯(lián)合治療 ）

腫瘤免疫學(xué)的奠基石為腫瘤排斥，基于這一理念，人們一直期望能有有效的疫苗，幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別并根除癌癥。然而，如同1998年時(shí)Sirvastava發(fā)表于Imunity的研究所示，腫瘤排斥抗原存在個(gè)體特征不同，這成為有效疫苗出現(xiàn)的主要障礙。

幸運(yùn)的是，隨著2015年新抗原概念癌癥免疫學(xué)中的復(fù)興。目前，數(shù)百種腫瘤類型的下一代測(cè)序已經(jīng)揭示了比以往所知更多得多的腫瘤細(xì)胞DNA中的體細(xì)胞突變。這些突變?cè)S多發(fā)生在基因的編碼區(qū)，因此轉(zhuǎn)錄成RNA，隨后將其翻譯成蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)的片段最終可能表現(xiàn)為由HLA分子在腫瘤細(xì)胞表面上展示的多肽，其中它們可以被T細(xì)胞識(shí)別為“外源”肽- 所謂的新抗原 。

根據(jù)2017年Vaccine的一篇文章分析，與腫瘤相關(guān)抗原相比，新抗原具有以下優(yōu)勢(shì)：① 對(duì)于個(gè)體腫瘤具有特異性；② 自身耐受的風(fēng)險(xiǎn)更低；③ 能夠抗免疫選擇；④ 腫瘤抗原缺失體更不常見；⑤ 自身免疫性反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低。在此基礎(chǔ)上，新抗原疫苗也應(yīng)運(yùn)而生，其作為一種高度“個(gè)體化”的疫苗，能識(shí)別患者腫瘤中的突變蛋白（圖）。

研究發(fā)現(xiàn)，在過(guò)繼性T細(xì)胞治療有效治療的患者中，對(duì)于新抗原有反應(yīng)的T細(xì)胞伴隨著同源抗原的喪失而消失。而新發(fā)生的突變與新的T細(xì)胞反應(yīng)性相互對(duì)應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為新的個(gè)體化和真正的腫瘤特異性免疫療法奠定了基礎(chǔ)。

今年Sanja Stevanovio發(fā)表于Science的文章提出，治療性TIL中的免疫顯性抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答直接針對(duì)新抗原，使得針對(duì)新抗原的治療可能更加值得期待。

另一方面，說(shuō)到腫瘤免疫治療，不得不提的就是免疫聯(lián)合治療。截至2017年，已有了240種新免疫治療藥物，而未來(lái)會(huì)有更多。對(duì)于如何制定免疫治療的合理聯(lián)合方案，2015年Nature Rev Cancer上的一篇文章給出了一個(gè)非常完備的答案（下圖）。然而，毋須諱言，聯(lián)合免疫治療目前面臨著諸多挑戰(zhàn)，包括生物學(xué)方面的差異、缺乏臨床前研究模型、毒性問(wèn)題、成本問(wèn)題、監(jiān)管難度，更重要的是，同一種療法并不適合所有人?？梢哉f(shuō)，聯(lián)合免疫治療前路漫漫。

4 Wills

在于癌癥的抗?fàn)幹?，中?guó)能夠或?qū)缪莞鼮橹匾慕巧?/p>

在演講最后，李教授總結(jié):目前我們能夠確定的是，免疫治療會(huì)對(duì)癌癥患者產(chǎn)生影響，而且這種影響未來(lái)勢(shì)必呈增長(zhǎng)趨勢(shì)；然而，同一種療法并不適合所有患者。因此，我們需要機(jī)遇不同個(gè)體了解有關(guān)免疫組分、過(guò)程和宿主免疫機(jī)制的更多信息。另一方面，我們也要做好準(zhǔn)備會(huì)聽到更多有關(guān)免疫治療試驗(yàn)的負(fù)面消息，而這只是未來(lái)諸多挑戰(zhàn)之一。對(duì)于預(yù)防性疫苗，仍需要繼續(xù)堅(jiān)持研發(fā)！

展望未來(lái)，預(yù)防性疫苗、基于生物標(biāo)記物的個(gè)性化治療方案、免疫治療性藥物轉(zhuǎn)向早期疾病的治療以及免疫治療成為常規(guī)治療都將是癌癥免疫治療將要開啟的新篇章。

中國(guó)在腫瘤的免疫治療中，即使未處于主導(dǎo)地位，也必將扮演重要角色！

李子海教授

美國(guó)南卡醫(yī)學(xué)院微生物及免疫學(xué)系主任、終身教授、腫瘤內(nèi)科學(xué)主任醫(yī)師、Hollings腫瘤中心腫瘤免疫學(xué)帶頭人、美國(guó)華裔血液病及腫瘤專家協(xié)會(huì)（CAHON）創(chuàng)始人之一和現(xiàn)任會(huì)長(zhǎng)。

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