第59屆PTCOG(國際離子治療聯(lián)合會(huì))年會(huì)期間，來自Mayo Clinic(妙佑醫(yī)療國際)的Dr. Sean Park帶來了題為《轉(zhuǎn)移癌的放射治療和免疫治療》的主旨演講。質(zhì)子中國將演講內(nèi)容整理后與大家分享。
Sean Park教授首先介紹了寡轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)向局部治療。第一個(gè)多中心選擇性淋巴結(jié)切除術(shù)臨床試驗(yàn)表明，復(fù)發(fā)性IV期黑色素瘤接受手術(shù)治療聯(lián)合系統(tǒng)性藥物治療的患者總生存期(OS)高于僅進(jìn)行系統(tǒng)性藥物治療的患者。單器官轉(zhuǎn)移和只有1個(gè)和2個(gè)轉(zhuǎn)移灶的患者手術(shù)切除后中位生存期高于未進(jìn)行手術(shù)切除的患者。
Sean Park教授介紹了放射治療在寡轉(zhuǎn)移中的作用。一項(xiàng)關(guān)于立體定向消融放療進(jìn)行癌癥寡轉(zhuǎn)移綜合治療(SABR-COMET)的臨床試驗(yàn)，納入轉(zhuǎn)移灶≤5個(gè)的患者，對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行立體定向消融放療(SABR)的患者中位OS高于未進(jìn)行SABR治療的患者。
MD安德森癌癥中心的一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)鞏固放療的研究表明，鞏固放療提高了患者的中位OS。約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究對(duì)激素敏感性前列腺癌寡轉(zhuǎn)移患者行立體定向放射治療(SBRT)，研究納入經(jīng)膽堿PET/CT診斷轉(zhuǎn)移灶≤3個(gè)的患者，轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)向治療(metastasis-directed therapy, MDT)組(手術(shù)或SBRT)中位無雄激素阻斷治療(ADT-free)生存期高于監(jiān)測(cè)組。
Sean Park教授表示，改善寡轉(zhuǎn)移癌癥的預(yù)后需要改善分期方式以確診真正的寡轉(zhuǎn)移，改善系統(tǒng)性治療(靶向治療/免疫治療)，改進(jìn)手術(shù)技術(shù)和新興的局部治療替代方案(粒子治療)。瑞士Triemli醫(yī)院的一系列研究表明前列腺癌11C-膽堿PET/CT可預(yù)測(cè)患者生存情況。其中一項(xiàng)研究納入接受根治性前列腺切除術(shù)治療、未使用激素的前列腺癌患者，生化失敗患者的平均前列腺特異性抗原(PSA)為1.02 ng/mL，PET/CT檢測(cè)膽堿陽性患者15年特異性生存率為42%，膽堿陰性患者為96%。另一項(xiàng)研究納入去勢(shì)抵抗(castration-resistant)前列腺癌，平均PSA為1.82 ng/mL，PET/CT檢測(cè)膽堿陽性患者15年特異性生存率為18%，膽堿陰性患者為54%。
為了改善PET/CT檢測(cè)膽堿陽性患者的預(yù)后，Sean Park教授介紹了其正在進(jìn)行的一項(xiàng)單臂II期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)納入11C-膽堿PET/CT證實(shí)的寡轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗前列腺癌(CRPC)，轉(zhuǎn)移灶≤3個(gè)，主要研究終點(diǎn)為2年OS和PSA無進(jìn)展生存期(PFS)，次級(jí)研究終點(diǎn)為局部控制(LC)和6個(gè)月不良事件。其它相關(guān)研究包括前列腺癌SBRT后的免疫反應(yīng)，評(píng)估CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的循環(huán)平衡及腫瘤反應(yīng)性CD11ahighCD8+T細(xì)胞。方案如下圖。
中位隨訪時(shí)間23個(gè)月，2年OS率為80%，2年P(guān)SA PFS率為21%，納入研究的患者60%既往接受過化療，50%既往至少接受過一次二線雄激素阻斷治療，40%同時(shí)接受了化療和雄激素阻斷治療。1個(gè)或2個(gè)轉(zhuǎn)移灶患者發(fā)生PSA進(jìn)展的中位時(shí)間長(zhǎng)于3個(gè)轉(zhuǎn)移灶患者。
Sean Park教授回顧了其進(jìn)行脊柱質(zhì)子立體消融放療的患者，研究納入46例患者，共有51個(gè)脊柱轉(zhuǎn)移灶，51個(gè)轉(zhuǎn)移灶的分布為頸椎(3)、胸椎(14)、腰椎(21)、骶椎(13)。49%的患者為前列腺癌，28%的患者為女性，67%患者有重疊野或野內(nèi)失敗，平均劑量為13 Gy，平均分割次數(shù)為3次。中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月。2年OS率為67%，2年LC率為69%；不良事件發(fā)生情況如下：20%的患者有突然爆發(fā)的痛苦，1例3級(jí)皮炎，3例椎體壓縮性骨折(VCF)。
寡轉(zhuǎn)移導(dǎo)向局部治療的基本原理
完全根除低容量全身性疾病(影像學(xué)轉(zhuǎn)移灶可見)
- 原發(fā)(同步原發(fā)和寡轉(zhuǎn)移)：肺癌患者腦轉(zhuǎn)移(1或2個(gè)轉(zhuǎn)移灶)進(jìn)行伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射外科治療(GK-SRS)，結(jié)直腸癌患者(直腸原發(fā)，肝部轉(zhuǎn)移灶切除)；
- 寡轉(zhuǎn)移進(jìn)展：原發(fā)灶治療后初次進(jìn)展；
質(zhì)子/重離子進(jìn)行再治療(放射抵抗性)
- 質(zhì)子治療因其劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)可降低對(duì)患者危及器官和正常組織的照射劑量；
- 若發(fā)生野內(nèi)失敗，重離子治療可能是放射抵抗性癌癥治療的合適選擇。
Sean Park教授提醒，值得注意的是只有15～20%的患者可以從MDT中獲益。局部治療可能擴(kuò)大全身性抗癌癥免疫反應(yīng)。
細(xì)胞因子：IL-2(黑色素瘤、腎細(xì)胞癌)、BCG(膀胱癌)；
腫瘤疫苗：Sipuleucel-T(前列腺癌)；
溶瘤病毒：T-VEC；
過繼T細(xì)胞療法：CAR-T細(xì)胞；
協(xié)同刺激分子：CD137、CD134(OX40)、CD357(GITR)、CD40；
檢查點(diǎn)抑制劑：PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM3、LAG3；
其他。
Sean Park教授對(duì)PD-1/PD-L1免疫治療進(jìn)行了重點(diǎn)介紹。抗原提呈細(xì)胞將抗原與MHC分子結(jié)合，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，與T細(xì)胞受體結(jié)合，共刺激信號(hào)活化可最終導(dǎo)致T細(xì)胞激活。腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1相結(jié)合，抑制T細(xì)胞激活，從而阻斷了免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。
法國國家衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究所(INSERM)進(jìn)行的一項(xiàng)研究隨機(jī)分配了418例既往未接受治療的無BRAF突變的黑色素瘤患者，分別接受PD-1抗體(αPD-1)納武利尤單抗(nivolumab)和氮烯唑胺(dacarbazine)治療，納武利尤單抗組1年OS率為72.9%，氮烯唑胺組為42.1%(P<0.001)。納武利尤單抗組PFS為5.1個(gè)月，氮烯唑胺組為2.2個(gè)月(P<0.001)。納武利尤單抗顯著改善了患者的OS和PFS。黑色素瘤免疫治療面臨的挑戰(zhàn)：30～40%的患者會(huì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，在這些患者中，只有10%為完全應(yīng)答，其余均為部分應(yīng)答，產(chǎn)生免疫應(yīng)答的患者為原發(fā)進(jìn)展或遠(yuǎn)處進(jìn)展。放射治療誘導(dǎo)的遠(yuǎn)位效應(yīng)Sean Park教授介紹了其治療的1例黑色素瘤患者，患者情況如下：
在對(duì)患者肝部較大轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行SBRT(50 Gy/5 f)后，肝部較小轉(zhuǎn)移灶(約1 cm)消失。放射治療聯(lián)合免疫治療的挑戰(zhàn)Sean Park教授表示目前放射治療聯(lián)合免疫治療的挑戰(zhàn)為假性進(jìn)展。Sean Park教授對(duì)其進(jìn)行的一項(xiàng)研究進(jìn)行了介紹，研究對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者進(jìn)行SBRT，治療后使用PET檢測(cè)患者的代謝反應(yīng)。初始應(yīng)答中位時(shí)間為2個(gè)月，完全代謝應(yīng)答率為60%；部分代謝應(yīng)答率為24%，這些患者中，大部分轉(zhuǎn)移灶完全緩解(CR)(63%)和部分緩解(PR)(25%)；值得注意的是，16%的患者SUL(standard uptake value of lean body mass)進(jìn)展，但這部分患者中大部分CR(67%)，疾病進(jìn)展(PD)率為22%。
Sean Park教授對(duì)PD-1/PD-L1治療的挑戰(zhàn)進(jìn)行了總結(jié)，抑制PD-1/PD-L1的相互作用在患者中僅有約15～40%的應(yīng)答率，該方法在腫瘤表達(dá)PD-L1(肺癌)、突變/新抗原負(fù)荷、炎性基因標(biāo)記的患者中更易產(chǎn)生免疫應(yīng)答，但目前沒有任何的標(biāo)記物來確定產(chǎn)生應(yīng)答的患者。目前還需進(jìn)行的研究如下，最佳的放療劑量/分割次數(shù)計(jì)劃是什么？哪些轉(zhuǎn)移灶作為目標(biāo)？放療和免疫治療最佳的治療順序是什么？Sean Park教授介紹了放射治療聯(lián)合免疫治療中的免疫應(yīng)答細(xì)胞。CD8+T效應(yīng)細(xì)胞在免疫治療中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。Mayo Clinic的一系列研究表明，黑色素瘤中，PD-1+CD11ahighCD8+T細(xì)胞為腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞。Bim是CD8+腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞中的PD-1下游信號(hào)分子。PD-1+CD11ahighCD8+T細(xì)胞Bim水平反映了抗PD-1癌癥治療的反應(yīng)，Bim上調(diào)對(duì)黑色素瘤患者的生存有負(fù)面影響，Bim水平的變化可以預(yù)測(cè)黑色素瘤患者對(duì)抗PD-1治療的反應(yīng)。CD8+T細(xì)胞CX3CR1+Granzyme B+水平也可反映抗PD-1癌癥治療的反應(yīng)。 Sean Park教授對(duì)其正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)SBRT治療寡轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗前列腺癌患者的結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)，CD11ahighCD8+腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞在第14天表達(dá)增加的患者存活下來，表達(dá)降低的患者最終死亡。
CD11ahighCD8+腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的基線水平與改善PSA PFS、局部復(fù)發(fā)PFS(LR PFS)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)PFS(DR PFS)相關(guān)。
Sean Park教授的研究表明PCEV細(xì)胞與CD8 T細(xì)胞的相互作用可以損害細(xì)胞毒性作用。
放療提高了腫瘤細(xì)胞MHC I分子和協(xié)同刺激信號(hào)分子的表達(dá)。MHC在癌細(xì)胞上呈遞少量預(yù)測(cè)具有免疫原性的新抗原。放射治療可以提高免疫原性突變和協(xié)同新抗原疫苗基因的表達(dá)，以改善腫瘤控制。Sean Park教授通過數(shù)個(gè)研究結(jié)果介紹了放射治療聯(lián)合免疫治療中，放射治療較佳的劑量和分割次數(shù)為8 Gy×3 f。最后Sean Park教授對(duì)碳離子的遠(yuǎn)位效應(yīng)和質(zhì)子布拉格峰的應(yīng)用做了介紹。
