治療癌癥的有力武器，大名鼎鼎的腫瘤免疫療法PD-1抑制劑，在人類對抗癌癥的戰(zhàn)爭中，看到了勝利的曙光。PD-1抑制劑怎么用？哪些患者更適合使用PD-1?看完這篇，您會有一個全面了解！

PD-1抑制劑是什么？

我們所說的“Keytruda（pembrolizumab）”、“Opdivo(nivolumab) ”等PD-1藥物，其實是“抗PD-1藥物”，是通過抑制癌癥患者體內(nèi)“PD-1”的產(chǎn)生從而緩解癌細胞擴散的藥物。

PD-1全名是程序性死亡分子1，英文名叫programmeddeath-1(PD-1)。PD-L1是PD-1的配體，PD-1與PD-L1結(jié)合后可提供抑制性信號，誘導T細胞凋亡，抑制T細胞的活化和增殖。

所以PD-1會阻止T細胞全力攻擊“入侵者”，起著類似剎車的作用。如果“阻擊”PD-1，那么T細胞受到的束縛會被解除，可以保證T細胞可以全力對抗癌細胞。

當細胞毒T細胞上的PD-1分子與腫瘤細胞表面的PD-L1配體結(jié)合時，腫瘤細胞能逃脫免疫系統(tǒng)的殺傷，圖片節(jié)選自Nature Video

當細胞毒T細胞上的PD-1分子與抗體結(jié)合時，免疫細胞能夠識別腫瘤細胞，從而對其進行殺傷，圖片節(jié)選自Nature Video

已上市的5種PD-1/PD-L1抑制劑

目前，一共有五種PD-1/PD-L1抑制劑類藥物先后上市，適應證也覆蓋了黑色素瘤、肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、泌尿道上皮癌、非霍奇金淋巴瘤等多個病種。（如下圖）

（點擊見清晰大圖）

現(xiàn)在，問題來了！

這5種藥品本質(zhì)上非常相似，療效和副作用基本沒有太大的差異——5個不同的公司，生產(chǎn)的5款性能類似的同類產(chǎn)品而已。使用的時候，到底怎么選？選擇最便宜的即可？還是全家人一起投骰子決定？

哪類患者更適合使用PD-1?

除了以上批準的適應癥外，PD-1/PD-L1抗體在海外已有諸多臨床試驗結(jié)果展現(xiàn)了初步的、鼓舞人心的療效，包括肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、三陰乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等多種實體瘤。

已經(jīng)正式上市的癌種，PD-1都有明確的適應癥；尚未上市的癌種，應該在常規(guī)治療失敗后，慎重選擇。具體情況，建議全國患者通過遠程會診的方式，與PD-1抑制劑已上市國家的主診醫(yī)生進行詳細咨詢。

PD-1抑制劑的有效率高嗎？

目前，對于絕大多數(shù)上文提及的腫瘤，在未經(jīng)挑選的晚期病人中，單獨使用PD-1抑制劑，有效率大約在10%-30%。許多患者，對免疫治療藥物根本不起作用；還有其他患者，療效只持續(xù)一會，接著失效。

注：經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤是一個例外，單獨使用，有效率高達80%以上。

顯而易見，PD-1有效率相比于靶向藥低很多。那為何以PD-1為代表的免疫治療會引發(fā)全世界的醫(yī)生、患者們的集體狂歡呢？原因有三：

1持久性

對PD-1抑制劑有效的病人，療效維持時間較長，部分病友甚至維持了5-10年。讓惡性黑色素瘤、肺癌、腎癌等多種腫瘤的生存時間明顯延長，5年生存率翻倍。不少醫(yī)生甚至認為那些療效超過5年的幸運患者已經(jīng)可“被臨床治愈”，這是腫瘤學史上從未有過的。

2廣譜性

雖然整體有效率偏低，但PD-1抑制劑對絕大多數(shù)腫瘤都可以嘗試使用。

3低毒性

PD-1抑制劑的毒副作用相比于傳統(tǒng)放化療要小得多，3-4級嚴重不良反應的發(fā)生率降低一半甚至更多。

PD-1抑制劑的副作用大嗎？

PD-1抑制劑總體的副作用是遠小于化療的。

最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述癥狀大約出現(xiàn)在1/3的病人中，對癥處理后，可逐步緩解。

然而，并不是說PD-1抑制劑就毫無風險。大約5%-10%的患者，會出現(xiàn)嚴重的免疫相關(guān)的炎癥反應：免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分病友會出現(xiàn)垂體炎和甲狀腺減退癥。

上述免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。因此，選擇PD-1抑制劑治療時，最好在有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生的指導和監(jiān)督下完成。

PD-1抑制劑療效評價的方法

對于絕大多數(shù)實體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效的平均時間大約是2-4個月。因此，我們鼓勵患者平均每6周（1.5個月）左右全面復查影像學。

影像學上如果腫瘤出現(xiàn)了縮小，那自然是好事。

如果第一次復查，腫瘤不大不小，或者還略有增大，我們鼓勵患者繼續(xù)用藥（因為6周的時候，PD-1抑制劑普遍還來不及起效），等第二次復查再看。

如果第二次復查，腫瘤繼續(xù)增大，那么對于大多數(shù)經(jīng)濟條件一般的病友，或許需要甚至考慮是否停藥，還是繼續(xù)堅持（少數(shù)病友需要用藥幾個月甚至半年、一年，藥物才起效）。

PD-1抑制劑療效預測的指標

目前有不少可以預測PD-1抑制劑療效的指標，相對比較靠譜（也不是十全十美）的有如下三個：

（1）PD-L1表達水平。用病理切片，做免疫組化，看病理組織中PD-L1的表達率。注意，不是用基因檢測法，而是免疫組化；不是測PD-1，而是測PD-L1。肺腺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部腫瘤等建議測這個指標。PD-L1表達率越高，有效率越高。

（2）MSI/dMMR：拿病理切片，用基因檢測法測MSI；或者用免疫組化法，測dMMR。消化道腫瘤患者，建議測這個指標。MSI/dMMR陽性的消化道腫瘤病人，適合PD-1抑制劑治療。

（3）腫瘤突變負荷TMB：拿病理切片（實在不行，也可以拿外周血代替），做腫瘤突變基因檢測，單位長度的DNA上所含有的腫瘤突變越多，有效率越高。

PD-1抑制劑聯(lián)合治療

在絕大多數(shù)腫瘤中，PD-1抑制劑單獨使用的有效率約在10%-30%；為了進一步提高有效率，聯(lián)合治療是大趨勢。目前，主流的聯(lián)合方式有如下幾種：

（1）聯(lián)合另一個免疫治療藥物：目前PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體已經(jīng)證實批準用于惡性黑色素瘤，在其他腫瘤中也有初步的數(shù)據(jù)；此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。

（2）聯(lián)合化療：PD-1抗體聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療；用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數(shù)據(jù)。

（3）聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌等幾種腫瘤中，已有不錯的數(shù)據(jù)，不過要當心放射性肺炎等副作用。

（4）聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物（貝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不錯的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑，需要當心，可能發(fā)生嚴重的副作用。

（5）PD-1抑制劑聯(lián)合腫瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫細胞治療：有初步的探索，目前尚未成熟。

PD-1抑制劑使用的時長?

第一種情況是，每隔6-8周做一次全面的影像學評價，如果連續(xù)兩次影像學提示腫瘤增大，那么很可能藥物無效，考慮停藥。

第二種情況是，病人反應出奇地好，腫瘤大部分退縮甚至小部分幸運兒腫瘤完全消失了，這部分病人，到底什么時候停藥，目前尚無定論。

國外臨床試驗中，PD-1抑制劑如果有效，最長的可以用滿兩年。但是，考慮到經(jīng)濟因素和毒副作用等，PD-1抑制劑起效以后，再鞏固一段時間，可以酌情考慮減量或者停藥。

如何克服PD-1抑制劑耐藥?

PD-1有效的病人，長時期使用，或停藥一段時間后，疾病會出現(xiàn)反彈。一般停藥空窗期內(nèi)出現(xiàn)的疾病復發(fā)，再次使用PD-1抑制劑，70%以上的病人會再度有效。

而PD-1抑制劑一直沒停的病人，突然再次出現(xiàn)疾病進展、復發(fā)轉(zhuǎn)移，一般提示為PD-1抑制劑耐藥。

耐藥了怎么辦？再次活檢，分析原因，對癥下藥。如果條件允許，我們鼓勵所有耐藥的患者積極再次活檢，明確原因。萬一耐藥的原因被分析清楚，而且恰好有針對性的新藥呢?肯定是再好不過了!