1. PD-1抑制劑的抗癌機(jī)制是什么？

PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一種腫瘤免疫治療新藥。不同于手術(shù)、放化療和靶向藥，PD-1抑制劑本身并不能直接殺傷癌細(xì)胞，而是通過激活病人自身的免疫系統(tǒng)來抗癌。其抗癌機(jī)制為：

腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1，當(dāng)免疫細(xì)胞T細(xì)胞表面的PD-1識別PD-L1后，可以傳導(dǎo)抑制行信號，T細(xì)胞就不能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和向腫瘤細(xì)胞發(fā)出攻擊信號。

PD-1是通過解除腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的新型免疫療法。PD-1免疫療法的作用機(jī)制是針對PD-1或PD-L1設(shè)計(jì)特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1和PD-L1的識別過程，部分恢復(fù)T細(xì)胞功能，從而使T細(xì)胞可以殺死腫瘤細(xì)胞。

PD-1抑制劑，2006年開始做第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，2014年9月正式上市，此后接連被《科學(xué)》、美國臨床腫瘤學(xué)會評選為年度最大進(jìn)展，PD-1抑制劑的發(fā)明人也已經(jīng)獲得了被譽(yù)為諾貝爾醫(yī)學(xué)獎風(fēng)向標(biāo)之稱的拉斯克醫(yī)學(xué)獎。醫(yī)學(xué)界普遍預(yù)計(jì)，該重大發(fā)明會在最近的幾年內(nèi)，最終問鼎諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。

2.PD-1抑制劑有哪些？

截止目前，已有5種PD-1抑制劑在歐美幾十個(gè)國家、中國的港澳地區(qū)上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是：Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K藥）；Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T藥），Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B藥），Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I藥）。

截止目前，已有多種進(jìn)口的PD-1抑制劑和2種國產(chǎn)的PD-1抗體上市,分別是：Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K藥）、君實(shí)公司生產(chǎn)的PD-1抗體JS001。

3.PD-1抑制劑已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有哪些？

自2014年9月以來，PD-1抑制劑已經(jīng)被美國FDA正式批準(zhǔn)用于：惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細(xì)胞癌以及所有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的實(shí)體瘤。

此外，PD-1抑制劑在結(jié)直腸癌、食管癌、宮頸癌、鼻咽癌、前列腺癌、三陰性乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、膠質(zhì)瘤、惡性間皮瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多種實(shí)體瘤中，顯示出不俗的療效。

4. 如何預(yù)測PD-1抑制劑的療效？

PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實(shí)體瘤患者中，盲試的有效率只有10%-30%將這些幸運(yùn)者挑選來，有幾個(gè)辦法：

1）腫瘤基因突變負(fù)荷（TMB）檢測：一般認(rèn)為，TMB大于20個(gè)突變/Mb，就是TMB高。TMB越高的腫瘤患者，接受PD-1治療的有效率高、生存期長。

2）腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）檢測：浸潤的淋巴細(xì)胞越多，PD-1的有效率越高。

3）MSI檢測：MSI-H的消化道腫瘤，有效率達(dá)到50%左右。

4）PD-L1表達(dá)：PD-L1表達(dá)越高，有效率越高。

5.PD-1抑制劑療效如何？

在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率，其實(shí)并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

PD-1抑制劑有效率偏低，為何學(xué)術(shù)界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實(shí)現(xiàn)臨床治愈，也就是說五年、十年不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長期生存。PD-1抗體治療晚期肺癌長達(dá)5年以上的隨訪數(shù)據(jù)提示：大約16%的患者臨床治愈。

在開始接受PD-1抑制劑治療較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細(xì)胞肺癌中，都已經(jīng)觀察到了類似的現(xiàn)象：PD-1抑制劑的出現(xiàn)，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細(xì)胞肺癌的生存率提高了數(shù)倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！

6. 如何通過聯(lián)合治療，提高治愈率？

通過聯(lián)合治療可以提高傳統(tǒng)化療或放療及其他的治療的整體相加的效果，目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有以下幾個(gè)：

（1） 聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于腎癌、惡性黑色素瘤等治療中；此外其它的新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。

（2）聯(lián)合化療：PD-1抑制劑聯(lián)合化療，通常聯(lián)用白蛋白紫杉醇、鉑劑等取得明顯相加的作用。

（3） 聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等效果很不錯(cuò)。 

（4）聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，可以將腫瘤患者生存期提高數(shù)倍。

（5） 聯(lián)合特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療：PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T在血液腫瘤中，已有初步的、很不俗的數(shù)據(jù)。

7. PD-1抑制劑的副作用有哪些呢？

PD-1抑制劑，總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：疲乏、發(fā)熱、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等如流感樣癥狀，發(fā)生率在30%左右，對癥處理即可。

此外，大約5%-10%的患者，會出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：、免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性腸炎、甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）甚至免疫性心肌炎。如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，偶爾發(fā)生致命的事故。

8. PD-1抑制劑的副作用，如何處理？

對于常見癥狀，通常對癥處理即可。

對于皮疹，可以用糖皮質(zhì)激素軟膏如氫化可的松軟膏。

對于甲狀腺問題及免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等，需要請專業(yè)的醫(yī)生治療。

9. 使用PD-1抑制劑，如何評價(jià)療效？

影像學(xué)是觀察PD-1效果的一個(gè)重要指標(biāo)。對于多數(shù)實(shí)體瘤，PD-1抑制劑起效平均時(shí)間大約是2-4個(gè)月。建議用藥后，每隔6-8周，復(fù)查一次影像學(xué)。影像學(xué)提示腫瘤縮小或者穩(wěn)定，可以繼續(xù)用藥。如果影像學(xué)提示腫瘤增大，但是患者一般情況尚可，可以再用藥2-3次，以觀后效，因?yàn)?0%左右的患者會出現(xiàn)“假進(jìn)展“；如果第二次復(fù)查，腫瘤繼續(xù)增大，那就考慮換藥。

10. 什么是假進(jìn)展和混合反應(yīng)？

一部分腫瘤患者，在接受治療后，先出現(xiàn)腫瘤的增大，然后縮小。這就是假進(jìn)展。如何預(yù)測和判斷“假進(jìn)展”？最準(zhǔn)確的方式，是對可疑的病灶進(jìn)行穿刺活檢，如果活檢出來全是癌細(xì)胞，還是考慮是真進(jìn)展；如果是大量浸潤的淋巴細(xì)胞、免疫細(xì)胞，高度懷疑是假進(jìn)展。間接可以通過影像學(xué)腫瘤標(biāo)志物動態(tài)改變、PET-CT上SUV改變、患者癥狀變化等方式判斷。

有一部分病友，接受治療后，體內(nèi)一部分病灶增大，另外一部分病灶縮小， 這就是混合反應(yīng)。這種情況產(chǎn)生的根本原因是一個(gè)病友體內(nèi)不同部位的病灶，對藥物的敏感性不同，這種情況，可以對增大的病灶加一點(diǎn)局部治療（介入、射頻、粒子植入、放療），或者聯(lián)合其他治療。

11. PD-1抑制劑如果起效，到底應(yīng)該用多久？

目前國內(nèi)外，標(biāo)準(zhǔn)的方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個(gè)月，且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。

12. PD-1抑制劑使用，有哪些注意事項(xiàng)？

首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進(jìn)入終末期、臥床不起的病人；有急性細(xì)菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴(kuò)增、EGFR突變、JAK突變等病人等。

其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。如果檢查基本正常，然后再使用

最后，建議PD-1抑制劑的免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負(fù)荷比較小的時(shí)候，盡早用。并非很多人講的，好藥用完了，沒有藥可以治療。

13. 如何克服PD-1抑制劑耐藥？

PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；然而，PD-1也會出現(xiàn)耐藥。目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)了耐藥?？朔退幍年P(guān)鍵，主要是兩點(diǎn)：

首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進(jìn)行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達(dá)；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。

其次，對于不能明確耐藥原因的患者選擇聯(lián)合治療策略，結(jié)合具體病情，選擇最佳的聯(lián)合搭檔，逆轉(zhuǎn)耐藥，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。

14. PD-1抑制劑的渠道和價(jià)格如何？

雖然O藥、K藥已在國內(nèi)上市，但從價(jià)格看，堪稱“天價(jià)抗癌藥”。

對于Opdivo，BMS官方建議零售價(jià)為：100mg/10ml（大瓶）9260元 ；40mg/10ml（小瓶）4591元。以體重60kg的患者為例，一年大約花費(fèi)40余萬元。而對于Keytruda，默沙東公布的售價(jià)為：17918元(規(guī)格100mg/4ml)，全年治療費(fèi)用約為30余萬元。雖然在國內(nèi)的價(jià)格要遠(yuǎn)低于海外，但若不考慮贈藥，這個(gè)價(jià)格仍非一般家庭所能承受。

好在，國內(nèi)PD-1藥物領(lǐng)域的競爭正日益激烈。目前國內(nèi)PD-1第一梯隊(duì)的4家公司均提交了上市申請。除此次已獲批的君實(shí)外，信達(dá)、恒瑞、百濟(jì)神州申請的適應(yīng)癥均是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。從國內(nèi)申報(bào)審批進(jìn)度上看，信迪利單抗也在12月13日剛剛完成審評，進(jìn)入行政審批階段，預(yù)計(jì)獲批在即；恒瑞的卡瑞利珠單抗緊隨信達(dá)之后，而百濟(jì)神州略晚一些。

據(jù)媒體披露，首個(gè)國產(chǎn)PD-1藥物價(jià)格或在每年10萬元左右?？梢灶A(yù)見，未來將有更多國產(chǎn)PD-1上市，給國內(nèi)患者帶來更多選擇。如此一來，也將進(jìn)一步提高PD-1免疫療法的可及性，惠及更多患者。

15. 為什么說，使用PD-1抑制劑期間，抗生素的使用要格外當(dāng)心？

濫用抗生素，會干擾腸道菌群，從而降低PD-1抑制劑的療效，這方面已經(jīng)有較為充分的證據(jù)。

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《讓食物成為你的藥物——癌癥康復(fù)18節(jié)飲食必修課》

目錄

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第一節(jié)：癌來了/

1、這個(gè)殺手不一般

2、癌癥到底是個(gè)什么??？

3、從天使到惡魔，腫瘤“誕生”之謎

4、身懷絕技、武藝高強(qiáng)的癌細(xì)胞

5、草根的逆襲，癌司令的反革命史

6、兵來將擋，癌來食伐                       

第二節(jié)：為什么得癌癥的人偏偏是我？/

1、環(huán)境污染的犧牲品

2、性格與情緒的產(chǎn)物

3、家族“紀(jì)念品”

4、癌有三張口

5、職業(yè)催生腫瘤 

6、微生物與寄生蟲作祟

7、性與生育之殤 

8、藥物及其他

第三節(jié)：吃出來的癌癥/

1、舌尖上的癌癥

2、不經(jīng)意吃下的致癌“毒品”

3、沒有不好的食物，只有不合理的膳食

4、不良飲食習(xí)慣招徠癌癥

5、衷情重口味，誤入癌歧途

6、煙加酒，腫瘤醫(yī)院走

7、吃貨，吃禍？

第四節(jié)：癌細(xì)胞最喜歡“吃”什么？/

1、嗜“糖”（葡萄糖）如命的“吃貨”

2、無“油”（亞油酸）不歡的“餓狼”

3、視“脂”（飽和脂肪酸）如鼠的“饞貓”

4、為“蛋”（蛋白質(zhì)與氨基酸）癡狂的“美食王”

5、其他

第五節(jié)：誰在助癌生長一臂之力？/

1、助癌“跑步前進(jìn)”的生長激素

2、讓癌細(xì)胞“茁壯成長”的胰島素

3、分裂分子：上皮、內(nèi)皮和間葉細(xì)胞生長因子

4、增殖專家：造血細(xì)胞生長因子

5、促癌精英：自泌生長因子

6、讓癌細(xì)胞“奮發(fā)圖強(qiáng)”的性激素

第六節(jié)：抗癌明星，你的名字叫食物/  

1、克癌“十字架”：十字花科蔬菜

2、御癌強(qiáng)手：茄科蔬菜

3、健康使者：百合科蔬菜

4、康復(fù)之星：菊花科蔬菜

5、滅癌神菇：菌菇類

6、亦食亦藥：薯、玉米、薏仁米

7、海洋瑰寶：海產(chǎn)品

8、抗癌之王：水果類

第七節(jié)：向食物搬救兵，吃出免疫力/

1、癌細(xì)胞，并非想象的那么任性

2、探訪人體內(nèi)的“正義之師”：免疫系統(tǒng)

3、癌細(xì)胞的生存法則：免疫逃逸

4、免疫力的戰(zhàn)備物質(zhì)：營養(yǎng)素

5、飲食八把刀“砍掉”免疫力

6、如何吃出免疫力？   

7、升白（細(xì)胞）飲食

8、你的免疫力正常嗎？

第八節(jié)：用食物阻擊癌癥黑色心理/

1、精神的力量到底有多大？

2、人體也有“死亡腺”

3、性格缺陷腫瘤生

4、情緒不好癌癥來

5、用“心”戰(zhàn)勝癌癥

6、癌癥康復(fù)的五大“絕學(xué)”

7、把不良情緒交給食物

第九節(jié)：射向腫瘤的六大超級營養(yǎng)子彈/

1、神奇“脂”彈：歐米伽-3

2、植物化學(xué)子彈：植物化學(xué)物

3、殺癌“糖”彈：多糖

4、威力無比的“不均衡”子彈：不平衡氨基酸

5、集束營養(yǎng)子彈：維生素

6、多頭子彈：礦物質(zhì) 

第十節(jié)：解開癌癥的多元方程式——食物抗癌機(jī)制/

1、減少致癌物的合成、吸收和活化，攔截“恐怖分子”

2、防止基因突變，阻止細(xì)胞“叛變”

3、干預(yù)細(xì)胞的生長周期，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡

4、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，讓癌細(xì)胞“棄惡從善”

5、控制腫瘤營養(yǎng)，“餓死”癌細(xì)胞

6、清除致炎物質(zhì)，為病變組織“滅火”

7、提高免疫力，增強(qiáng)人體“國防”實(shí)力

8、其它作用機(jī)理

第十一節(jié)：以食為藥，與癌“食”戰(zhàn)/

1、呼吸系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

2、消化系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

3、生殖系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

4、泌尿系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

5、造血系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

6、內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

7、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

第十二節(jié)：戰(zhàn)勝癌癥的另一柄“魔杖”——綜合營養(yǎng)療法/

1、生命的保護(hù)神：歐米伽-3脂肪酸

2、克癌巨星：EGCG

3、抗癌神奇物質(zhì)：姜黃素

4、美味全能量抗癌食物：蔬果漿

5、全谷物主食：雜糧餐

第十三節(jié)：螃蟹橫行有盡時(shí)——食物抗癌的秘訣/

1、一不挨餓    

2、科學(xué)忌

3、三盤“素”食

4、原則四

5、五句  

6、六點(diǎn)  

7、七個(gè)字 

8、三高三低癌自愈

第十四節(jié)：喝出健康的智慧，癌癥病人最好喝什么？/

1、“殺機(jī)四伏”的水

2、癌癥病人應(yīng)該喝什么水最好？

3、飲料為什么不能長期喝？

4、牛奶與酸奶都能喝嗎？

5、咖啡到底能不能喝？

6、喝點(diǎn)紅酒（葡萄酒）可以嗎？

第十五節(jié)：為生命喝彩，為康復(fù)“加”油/

1、不吃油很危險(xiǎn)，吃錯(cuò)油更危險(xiǎn)

2、“高不成、低不就”的飽和脂肪酸

3、一無是處的反式脂肪酸

4、大有作為的單不飽和脂肪酸

5、能堪當(dāng)大任的多不飽和脂肪酸

6、各種油脂的脂肪酸的含量及比例

7、腫瘤康復(fù)人群選油之“葵花寶典”

8、錯(cuò)大了，六大食用油使用誤區(qū)           

第十六節(jié)：忌與不忌，飲食莫陷入哈姆雷特式的抉擇/

1、中西醫(yī)之爭：癌癥患者到底要不要忌口？

2、中醫(yī)告訴你為什么忌口

3、什么是發(fā)物？發(fā)物不能吃嗎？

4、禽、蛋不能吃嗎？ 

5、鱉、龜、蟹、魚蝦及海貨能吃嗎？

6、大豆、豆?jié){及豆制品能吃嗎？

7、忌口的六大誤區(qū)

第十七節(jié)：補(bǔ)與不補(bǔ)？腫瘤病人請慎用這些補(bǔ)品/

1、人參，抑癌還是促癌？

2、鹿茸，補(bǔ)藥還是毒藥？

3、阿膠，大膽進(jìn)補(bǔ)還是該謹(jǐn)慎服食？

4、燕窩，是癌癥之友還是康復(fù)大敵？

5、蜂王漿，是“長壽漿”還是“催癌湯”？

6、雪蛤，要美麗還是要健康？

7、牛初乳，提高免疫力還是提高細(xì)胞增殖力？

第十八節(jié)：吃與不吃？腫瘤病人可以適當(dāng)選擇這些保健食品/

1、抗癌奇“花”：灰樹花

2、森林中的紅寶石：牛樟芝

3、人間瑞草：靈芝

4、藥中之王：冬蟲夏草

5、八珍之首：海參

6、救命仙草：鐵皮石斛

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