PIK3CA與EGFR雙突變型NSCLC患者的治療決策

三毛99 2017-06-20

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磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）在細(xì)胞代謝和增殖過程中發(fā)揮著重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)癌癥和代謝相關(guān)疾病中常見PI3K/Akt/mTOR信號通路異常。PIK3CA基因編碼class I PI3K蛋白的催化亞基以及調(diào)節(jié)亞基。在結(jié)腸癌和乳腺癌中高發(fā)PIK3CA突變；而肺癌病例中PIK3CA突變頻率要遠(yuǎn)低于結(jié)腸癌和乳腺癌，發(fā)生率為2%-8.9%，且鱗癌的突變頻率高于腺癌。

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最常見的突變形式是發(fā)生于9號外顯子上的影響helical結(jié)合域的E545K或E542K突變以及發(fā)生于20號外顯子影響催化亞基的H1047R或H1047L突變。傳統(tǒng)認(rèn)為PIK3CA突變具有致癌性并可作為治療靶點，但是研究發(fā)現(xiàn)PIK3CA突變時常與KRAS或EGFR等肺癌驅(qū)動基因突變共存，那么PIK3CA突變是否具有獨立致癌能力還有待進(jìn)一步臨床證實。

PIK3CA在肺癌中的突變情況：

*該研究入組患者均為中國肺癌患者；# NA代表未評價或未公布相關(guān)數(shù)據(jù)。

有意思的是，有研究發(fā)現(xiàn)PIK3CA單一突變患者總生存期要少于PIK3CA與EGFR/KRAS雙突變型患者或無PIK3CA突變型患者（p = 0.004）。而在EGFR/KRAS野生型患者中，攜帶PIK3CA突變的患者的總生存期降低（p = 0.043）。

PIK3CA突變被認(rèn)為是EGFR-TKI治療產(chǎn)生耐藥的潛在原因之一，大約占到了全部非小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKI耐藥機(jī)制的1-2%。推測其耐藥的主要機(jī)制是通過PI3K/Akt/mTOR信號通路刺激細(xì)胞增殖。

PIK3CA突變與EGFR-TKI耐藥

PIK3CA突變導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥的證據(jù)最早來自臨床前研究，PIK3CA-E545K突變能不依賴EGFR-T790M地有效抑制吉非替尼產(chǎn)生的細(xì)胞凋亡作用。其后，Sequist等人最先在肺癌患者中發(fā)現(xiàn)PIK3CA突變與EGFR-TKI耐藥的關(guān)系，推測PIK3CA與EGFR雙突變型患者對EGFR-TKI的藥效持續(xù)時間相較于EGFR單一突變型患者會顯著縮短。上述結(jié)論還有待進(jìn)一步臨床證實。Ludovini等發(fā)現(xiàn)PIK3CA突變與EGFR-TKI治療NSCLC患者中位疾病進(jìn)展時間(p = 0.01)以及總生存期縮短相關(guān)(p =0.001)。我國的一項研究中發(fā)現(xiàn)32例患者出現(xiàn)EGFR激活型突變以及T790M突變，其中24例同時還攜帶PIK3CA-E545K突變。而另一項研究發(fā)現(xiàn)，EGFR和PIK3CA雙突變型患者對厄洛替尼的治療反應(yīng)不同：兩位均攜帶PIK3CA-H1047L和EGFR突變的IV期NSCLC患者經(jīng)過厄洛替尼治療后，生存期分別為21個月以及12個月。在一項肺鱗癌的研究發(fā)現(xiàn)PIK3CA突變無法預(yù)測EGFR-TKI療效。一項納入35項研究評價KRAS和PIK3CA突變對EGFR-TKI藥效影響的的meta分析，發(fā)現(xiàn)PIK3CA突變對EGFR-TKI治療NSCLC患者ORR、PFS以及OS的影響不顯著（該研究實際納入PIK3CA突變研究僅4篇）。

PIK3CA對NSCLC和肺鱗癌患者EGFR-TKI療效影響

PIK3CA突變的細(xì)胞可能對下游通路抑制劑敏感，如mTOR抑制劑依維莫司（RAD001）、雷帕霉素（西羅莫司）以及替西羅莫司（(CCI)-779）。臨床前研究發(fā)現(xiàn)依維莫司可能增強(qiáng)吉非替尼對EGFR-TKI耐藥型NSCLC細(xì)胞系的抑制作用。其后雖然在I期臨床試驗中證明依維莫司聯(lián)用EGFR-TKI的治療方法能較好耐受并呈現(xiàn)出部分抑癌活性，但在隨后開展的II期臨床試驗中，依維莫司聯(lián)用吉非替尼藥效并不理想，客觀反應(yīng)率僅為13%；值得注意的是該試驗入組的60名受試者中EGFR突變型患者僅占5%，而KRAS突變型患者達(dá)到16%，因此該試驗無法證實該聯(lián)合療法是否對PIK3CA、EGFR雙突變患者有效與否。兩項一線EGFR-TKI聯(lián)用PI3K抑制劑BKM120治療晚期NSCLC患者的臨床試驗正在開展（NCT01570296/NCT01487265）。

由于肺癌樣本中PIK3CA突變頻率要遠(yuǎn)小于結(jié)腸癌和乳腺癌，因此PIK3CA突變在NSCLC治療中的作用還有待進(jìn)一步確認(rèn)，未來還有以下問題需要亟待臨床證實：

1.由于PIK3CA突變時常與EGFR突變共存（特別是中國NSCLC患者），那么PIK3CA突變是否能抑制EGFR突變（如19外顯子缺失或L858R突變）型患者EGFR-TKI敏感性？

2.PIK3CA基因9號外顯子、20號外顯子突變以及擴(kuò)增對EGFR-TKI敏感性影響是否相同？

3.PI3K/mTOR抑制劑聯(lián)用EGFR-TKI是否對PIK3CA、EGFR雙突變患者有效？是否存在其他療法？

　　蓮和醫(yī)療出品的和順安肺癌基因檢測，通過檢測與肺癌密切相關(guān)的基因，了解肺癌發(fā)生風(fēng)險，明確肺癌易感基因分型，選擇有相應(yīng)的分子靶向藥物，進(jìn)行個體化精準(zhǔn)治療。

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