導(dǎo)語：FDA授予CLN-081 (TAS6417)突破性治療資格，用于治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者（既往接受過鉑基化療）。與其他EGFR TKIs相比，CLN-081具有更好的安全性和風(fēng)險效益。

2022年1月4日，F(xiàn)DA授予CLN-081 (TAS6417)突破性治療資格，用于治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者（既往接受過鉑基化療）。

這種新型口服EGFR抑制劑具有獨(dú)特的吡咯嘧啶支架和抗EGFR突變(包括EGFR 外顯子20插入突變)的強(qiáng)廣譜活性。

與EGFR野生型相比，CLN-081在抑制EGFR外顯子20插入突變方面具有更好的選擇性，這表明該藥物治療NSCLC患者比其他現(xiàn)有的EGFR TKIs具有更好的安全性和風(fēng)險效益。已知該產(chǎn)品對野生型和外顯子20突變型HER2的活性有限。

在2021年ASCO年會期間，公布了CLN-081的首次人體1/2a期試驗(yàn)(NCT04036682)的數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)CLN-081可以產(chǎn)生較高的緩解率，具有令人鼓舞的疾病控制能力和可接受的毒性特征。包括在攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者中，與其他EGFR抑制劑相比，腹瀉的頻率和嚴(yán)重程度降低。

該試驗(yàn)招募了EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者，這些患者既往接受過鉑基化療。在試驗(yàn)的劑量遞增部分，受試者在21天的治療周期中，接受以下任意劑量水平的CLN-081（每日兩次）: 30 mg、45 mg、65 mg、100 mg和150 mg。

在療效擴(kuò)展組中，研究人員以每日兩次的劑量水平（30 mg、65 mg和100 mg）研究了該藥物。在達(dá)到方案規(guī)定的安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)后，以每日兩次100mg的劑量開始2期擴(kuò)展研究。

研究發(fā)現(xiàn)，CLN-081在所有檢測的劑量水平中以及EGFR外顯子 20插入突變譜中都具有活性。在數(shù)據(jù)截止時，在跨劑量水平的可評估患者中仍有52%的患者在接受治療。值得注意的是，既往接受EGFR TKIs治療的患者中有44%的患者獲得了緩解（包括既往接受mobocertinib和/或poziotinib[波奇替尼]的患者）。

此外，50%的可評估患者(n = 21/42)對所有劑量水平的CLN-081均有緩解。在有緩解的患者中，31%的患者獲得了確認(rèn)的客觀緩解，8例患者獲得了未確認(rèn)的客觀緩解。

當(dāng)給藥劑量為100 mg每日兩次時，54%的患者(n = 7/13)獲得了部分緩解(PR);其中包括6例確認(rèn)的PR患者和1例未確認(rèn)的PR患者。

在42例患者中，98%的患者病情穩(wěn)定或PR是他們對治療的最佳反應(yīng)。此外，報告的疾病控制率為64%（跨越劑量水平）。

值得注意的是，該藥物具有快速活性，76% (n = 32/42)的患者在首次基線后評估時就經(jīng)歷了腫瘤消退?；颊咴诤粑щy、呼吸短促和咳嗽方面的癥狀迅速改善。

在安全性方面，45例患者中有98%的患者報告了該藥物的不良反應(yīng)(AE)；44%的患者經(jīng)歷了3級或更高級別的毒性。最常見的毒性反應(yīng)包括皮疹、貧血和腹瀉。

此外，45例患者中有98%的患者報告了與治療相關(guān)的AE，其中18%的患者經(jīng)歷了3級或3級以上的AE。常見的TRAE（≥15%）包括皮疹(76%)、腹瀉(22%)、甲溝炎(22%)、口腔炎(18%)、惡心(18%)、貧血(18%)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(AST;16%），以及皮膚干燥(16%)。

所有患者報告的3級或以上TRAE包括貧血(9%)、AST升高(4%)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(4%)、腹瀉(2%)、淀粉酶升高(2%)、中性粒細(xì)胞減少(2%)和口腔炎(2%)。

該試驗(yàn)的2期擴(kuò)展隊(duì)列目前正在招募中，受試者將接受100mg的CLN-081（每日兩次）。

正在進(jìn)行的1/2a期研究的最新數(shù)據(jù)顯示，在大量重度預(yù)處理患者中，CLN-081具有高緩解率，且緩解持久，并產(chǎn)生了令人鼓舞的無進(jìn)展生存期(PFS)。