問題14： 如何診斷妊娠期亞臨床甲減？

妊娠期亞臨床甲減（Subclinical Hypothyroidism，SCH）是指孕婦血清TSH水平高于妊娠特異的參考值上限，而FT4水平在妊娠特異的參考值范圍內(nèi)。

推薦3-1：妊娠期亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH>妊娠期特異參考值的上限（97.5th），血清FT4在參考值范圍之內(nèi)（2.5th ~97.5th）。（推薦級別A）

問題15：亞臨床甲減對妊娠結(jié)局有哪些危害？

妊娠期亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的危險。Casey回顧性研究報告，未經(jīng)治療的亞臨床甲減孕婦的不良妊娠結(jié)局風(fēng)險升高2-3倍。Benhadi等進(jìn)行的病例對照研究，分析了2497名荷蘭孕婦的流產(chǎn)原因，發(fā)現(xiàn)高TSH水平增加了流產(chǎn)的風(fēng)險[17]。Negro等進(jìn)行的RCT研究篩查了妊娠早期孕婦4000名，對TPOAb陽性和TSH＞2.5mIU/L的孕婦給予L-T4干預(yù),結(jié)果證實(shí)L-T4干預(yù)可以降低發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險[18]。Cleary-Goldman對10990名孕婦進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TPOAb陰性，TSH 2.5~5.0mIU/L之間的孕婦與TSH<2.5mIU/L的孕婦相比，前者流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險顯著增高[19]。Ashoor等最近報告，由于流產(chǎn)或死胎而終止妊娠的202名孕婦于妊娠第11-13周時TSH和FT4水平，與4318名正常孕婦進(jìn)行比較，血清TSH水平高于97.5百分位點(diǎn)的比例顯著增高，F(xiàn)T4水平低于2.5百分位點(diǎn)的比例也顯著增高。國內(nèi)王森等觀察756例妊娠<12周婦女的妊娠并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)TSH>2.5mIU/L組流產(chǎn)的發(fā)生率是15.48%，顯著高于正常孕婦組[20]。但是，Mannisto等分析了5805名孕婦妊娠12周時甲狀腺功能檢測結(jié)果，沒有發(fā)現(xiàn)對圍產(chǎn)期死亡率的影響[21]。最近一項(xiàng)薈萃分析顯示，31項(xiàng)類似研究中28項(xiàng)研究支持亞臨床甲減可增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險[128]。

問題16：亞臨床甲減對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育有哪些危害？

妊娠期亞臨床甲減對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育的影響尚不明確。一項(xiàng)大規(guī)模的病例對照研究結(jié)果表明，與甲功正常的孕婦相比，未經(jīng)治療的亞臨床甲減孕婦后代IQ評分降低7分，7歲到9歲兒童的運(yùn)動、語言和注意力發(fā)育遲緩[12]。于曉會等給予L-T4前瞻干預(yù)妊娠<7周的23例單純亞臨床甲減（TPOAb陰性，F(xiàn)T4正常）孕婦，對照組是53例未干預(yù)的亞臨床甲減和54例正常孕婦。結(jié)果顯示：母親單純亞臨床甲減可以導(dǎo)致出生兒童的運(yùn)動發(fā)育評分(MDI) 和智力發(fā)育評分(PDI)分別減低5.94和6.09分；L-T4干預(yù)可以使亞臨床甲減母親出生兒童的MDI和PDI得到保護(hù)，達(dá)到正常孕婦的后代水平。該課題組的另一項(xiàng)回顧性研究獲得了相同的結(jié)論：篩查來自1268例16-20周孕婦的血清，獲得單純亞臨床甲減（FT4、TPOAb正常）18例、正常孕婦140例，對她們后代在出生后25~30個月時進(jìn)行隨訪，MDI和PDI較正常對照組分別減低9.98和9.23分, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性[22]。他們進(jìn)一步分析妊娠婦女TSH升高的程度與兒童智力發(fā)育的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：TSH≥3.93mIU/L孕婦后代的MDI、PDI顯著降低，而2.5mIU/L<TSH <3.93mIU/L孕婦后代的上述評分與正常對照組沒有顯著差別，提示孕婦TSH升高的程度與其后代智力發(fā)育損傷相關(guān)，他們提出孕婦TSH異常的切點(diǎn)值應(yīng)當(dāng)為妊娠特異參考范圍的上限（3.93mIU/L），而不應(yīng)當(dāng)是2.5mIU/L [23]。最近發(fā)表的CATS研究結(jié)果顯示：對390例亞臨床甲減或者低T4血癥妊娠婦女，在平均13周啟動L-T4（150μg/天）干預(yù)，測定她們出生后代3歲時的IQ，與未干預(yù)組（N=404）比較沒有顯著差別[129]。陰性結(jié)果可能與3個原因有關(guān)，一是妊娠13周啟動干預(yù)時間過晚；二是孕婦亞臨床甲減程度較輕，TSH中位數(shù)平均3.8 mIU/L；三是智商的測試指標(biāo)過于粗燥，應(yīng)當(dāng)測試更詳細(xì)的神經(jīng)認(rèn)知指標(biāo)。
    問題17：妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥應(yīng)該治療嗎？

妊娠期亞臨床甲減伴TPOAb陽性者應(yīng)當(dāng)接受L-T4治療。一項(xiàng)RCT研究表明對于63例妊娠9周亞臨床甲減伴TPOAb陽性婦女給予L-T4 干預(yù)，會減少不良妊娠結(jié)局[24]。另一項(xiàng)RCT研究表明對于36名甲狀腺功能正常（定義TSH<4.2mIU/L）伴TPOAb陽性的孕婦，在妊娠T1期給予L-T4的干預(yù)，早產(chǎn)和流產(chǎn)減少。但是對亞臨床甲減，TPOAb陰性者可以不予治療[130]。
亞臨床甲減的治療藥物、治療目標(biāo)和監(jiān)測頻度與臨床甲減相同。L-T4的起始劑量可以根據(jù)TSH升高程度選擇。TSH>妊娠特異參考值上限，L-T4的起始劑量50μg/天；TSH>8.0mIU/L, L-T4的起始劑量75μg/天；TSH> 10mIU/L, L-T4的起始劑量100μg/天。根據(jù)TSH的治療目標(biāo)調(diào)整L-T4的劑量。
    推薦3-2：妊娠期婦女亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險。但是由于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足，對于TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，本指南既不予反對，也不予推薦給予L-T4治療。（推薦級別E）
    推薦3-3：對于TPOAb陽性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予L-T4治療。（推薦級別B）
推薦3-4：妊娠期亞臨床甲減的治療方法、治療目標(biāo)和監(jiān)測頻度與臨床甲減相同。L-T4的治療劑量可能小于臨床甲減。可以根據(jù)TSH升高程度，給予不同劑量L-T4治療。（推薦級別B）