一、T2DM與心血管疾病密切相關(guān)

　　眾所周知，T2DM與心血管疾病之間存在著緊密聯(lián)系。從病理生理機制來看，T2DM與心血管疾病具有共同的土壤——胰島素抵抗。胰島素抵抗和高血糖可促進高血壓、血脂紊亂及高凝狀態(tài)的發(fā)生，從而增加動脈粥樣硬化風(fēng)險。從流行病學(xué)數(shù)據(jù)來看，大多數(shù)T2DM患者合并心血管危險因素。我國25,817例成人T2DM患者橫斷面多中心觀察研究（3B研究）結(jié)果顯示，72%患者伴有高血壓和/或血脂紊亂（圖1），24.7%患者合并心腦血管疾病，且患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險隨危險因素的增多而增加^[1] 。從遠期預(yù)后來看，心血管疾病是糖尿病患者死亡的最主要原因。大慶研究顯示，我國糖尿病患者中約半數(shù)（男性47.5%和女性49.7%）因心血管疾病而死亡^[2] 。

圖1. 3B研究：我國72%T2DM患者合并心血管危險因素

　　大量研究已證實，對每種心血管危險因素單獨進行干預(yù)均能帶來一定程度的心血管獲益，包括降糖、降壓、調(diào)脂和減重等。但同時針對多個心血管危險因素進行全面干預(yù)，可使T2DM患者得到更大的心血管獲益。Steno-2研究長達7.8年的隨訪結(jié)果顯示，多個心血管危險因素干預(yù)可使T2DM患者心血管風(fēng)險下降達50%^[3] ；后續(xù)21.2年的隨訪結(jié)果證實，多個心血管危險因素強化干預(yù)可顯著延長患者生存期中位數(shù)7.9年^[4] 。因此，T2DM管理新模式更注重對多個心血管危險因素進行綜合管理，能滿足此需求的新型降糖藥物也因而備受關(guān)注。以GLP-1RA為例，由于GLP-1具有多重生理作用，可帶來除降糖以外的胰腺外獲益，該機制為GLP-1RA在T2DM患者多重心血管風(fēng)險因素的綜合管理中發(fā)揮作用提供了可能。

二、GLP-1RA對心血管風(fēng)險因素及心血管系統(tǒng)的作用

　　GLP-1RA以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島素釋放，同時抑制胰高血糖素分泌，從而在發(fā)揮降糖作用的同時低血糖風(fēng)險小。LEAD系列研究共包含６項利拉魯肽全球Ⅲ期臨床試驗，在41個國家4000多例T2DM患者中驗證利拉魯肽單藥或聯(lián)合治療的有效性和安全性。其結(jié)果表明，在不同病程階段的T2DM患者中利拉魯肽治療均可顯著降低HbA1c 水平，最高可達1.6%；且低血糖風(fēng)險非常低，發(fā)生率為0%~1.9%^[5-10] 。

　　GLP-1可通過直接或間接作用來發(fā)揮調(diào)脂作用。直接作用包括作用于肝臟細胞和腸道細胞，直接參與脂肪的攝取、合成及清除過程；間接作用包括通過刺激胰島素分泌抑制脂肪細胞脂解、抑制胃排空從而減少腸道甘油三酯吸收，以及作用于腸道交感神經(jīng)信號系統(tǒng)而抑制甘油三酯吸收、干擾脂肪生成及甘油三酯儲存相關(guān)基因的表達等多種途徑。對LEAD系列研究的薈萃分析結(jié)果顯示，利拉魯肽可顯著降低T2DM患者空腹總膽固醇和甘油三酯水平。Hermansen等進行了一項為期3周的隨機雙盲安慰劑對照的交叉研究，T2DM患者隨機分為利拉魯肽組及安慰劑組，對兩組患者的餐后血脂進行比較。結(jié)果顯示，進食富含脂肪餐試驗后，利拉魯肽組患者餐后甘油三酯水平顯著降低（AUC0-8h 治療比值：0.72，P=0.0004）,且該作用于獨立于利拉魯肽抑制胃排空的作用^[11] 。

　　GLP-1可通過心房鈉尿肽（ANP）依賴性途徑來降低收縮壓。GLP-1作用于心房心肌細胞上的GLP-1受體，促進ANP釋放，后者可松弛血管平滑肌并促進腎臟排鈉，從而導(dǎo)致血壓下降。對LEAD系列研究的匯總分析顯示，利拉魯肽治療可使T2DM患者收縮壓降低2.6~3.3 mmHg，且該降壓作用自治療第2周即開始顯現(xiàn)，并在治療期間持續(xù)維持^[12] 。

　　GLP-1RA的減重作用已在臨床試驗中得到充分證實，其機制可能包括中樞和外周兩種，既可通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)飽食信號水平來增加飽腹感、減少熱量攝入，又可促進外周組織白色脂肪棕色化，增加產(chǎn)熱和能量消耗。大量臨床研究已證實，利拉魯肽可減少T2DM患者內(nèi)臟脂肪，縮小腰圍，減輕體重。LEAD 2研究中，利拉魯肽1.2mg和1.8mg治療26周可使T2DM患者平均體重分別下降2.6和2.8kg，且以內(nèi)臟脂肪減少為主^[6] 。

　　GLP-1RA可通過直接或間接途徑減少動脈粥樣硬化，保護血管。其中，直接途徑主要包括增加血管內(nèi)皮細胞的NO產(chǎn)生，降低活性氧及炎癥反應(yīng)；抑制血管平滑肌細胞的增殖；抑制巨噬細胞中泡沫細胞的形成。動物研究還發(fā)現(xiàn)，活性GLP-1具有抗動脈粥樣硬化作用，可預(yù)防動脈粥樣硬化損傷進展；利拉魯肽可抑制小鼠早期、低負荷動脈粥樣硬化病變的進展^[13] 。Balestrieri等進行的臨床研究顯示，腸促胰素治療可改善T2DM患者的斑塊穩(wěn)定性指標^[14] 。

　　GLP-1可直接作用于心肌GLP-1受體，抑制心肌細胞凋亡。在小鼠心肌梗死模型中，與安慰劑相比，利拉魯肽預(yù)處理治療7天顯著減少小鼠心肌梗死面積，明顯增加心輸出量，并顯著提高生存率^[15] 。陳韻岱教授等的臨床研究顯示，ST段抬高心?；颊咴赑CI術(shù)前30分鐘給予利拉魯肽1.8mg治療，可顯著改善患者術(shù)后的左室功能^[16] ，提示該藥對缺血損傷后的心臟具有保護作用。

三、臨床研究數(shù)據(jù)：利拉魯肽對心血管疾病風(fēng)險的影響

　　2015年Caterson等^[17] 對26項利拉魯肽體重管理研究(n=5908)及T2DM研究(n=8259)的數(shù)據(jù)進行薈萃分析，以探索利拉魯肽對主要不良心血管事件（MACE，定義為心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲校┑挠绊憽＝Y(jié)果顯示，與對照組相比，利拉魯肽在體重管理研究和T2DM研究中MACE的風(fēng)險比（HR）分別為0.45 [0.18; 1.10]和0.64 [0.35, 1.15]；而體重管理 T2DM研究的分析顯示，利拉魯肽可顯著降低MACE風(fēng)險達43%，HR為 0.57 [0.35, 0.94]（圖2）。該薈萃分析結(jié)果提示，利拉魯肽治療具有心血管安全性、甚至可能帶來獲益。

圖2. 利拉魯肽對主要不良心血管事件的影響

　　2016年新發(fā)布的利拉魯肽心血管結(jié)局研究（CVOT）——LEADER研究結(jié)果表明，與常規(guī)治療聯(lián)合安慰劑相比，高心血管疾病風(fēng)險T2DM患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用利拉魯肽治療心血管獲益明顯，MACE風(fēng)險顯著下降13%（P=0.01）^[18] 。這項設(shè)計良好的CVOT研究為利拉魯肽的心血管安全性提供了有力證據(jù)，并使利拉魯肽成為首個被證實可改善T2DM患者心血管結(jié)局的GLP-1RA類藥物，在糖尿病治療研究領(lǐng)域具有里程碑式意義。

結(jié)語

　　對T2DM患者多重心血管危險因素進行綜合管理可顯著降低心血管疾病風(fēng)險。GLP-1RA利拉魯肽具有降糖、降壓、減重、改善血脂、抗動脈粥樣硬化等多重作用，全面干預(yù)T2DM患者的心血管危險因素，從而帶來良好的心血管獲益。臨床試驗證據(jù)顯示，利拉魯肽可降低T2DM患者主要不良心血管事件風(fēng)險，改善心血管結(jié)局。