LEADER研究在9340例心血管高危的2型糖尿?。═2DM）患者中比較了標準治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽或安慰劑治療對心血管結(jié)局的影響。除主要心血管終點外，該研究還評估了利拉魯肽長期治療的降糖有效性。德國波鴻魯爾大學圣約瑟夫醫(yī)院Michael Nauck教授發(fā)表口頭演講，報告了利拉魯肽治療5年的降糖持久性^[1]。

　　研究者應(yīng)用Fine & Gray比例部分分布風險模型，以全因死亡作為競爭風險進行校正，分析了LEADER研究中標準治療聯(lián)合利拉魯肽與聯(lián)合安慰劑相比出現(xiàn)血糖惡化的時間。血糖惡化的復(fù)合終點包括HbA_1c ≥8.0%且自上次隨訪下降<0.5%，或需增加胰島素 服降糖藥[oad(定義為起始oad或加用新的oad；起始胰島素、或增加胰島素劑量≥10="" u；或在基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)上加用餐時或預(yù)混胰島素)="" ]。研究者還應(yīng)用fine="" &="">

　　結(jié)果顯示，利拉魯肽組（n=4668）和安慰劑組（n=4672）之間基線特征匹配良好，平均年齡64歲，糖尿病病程12.8年，平均HbA_1c為8.7%，45%患者應(yīng)用胰島素治療。36個月時，兩組HbA_1c均自基線下降，盡管安慰劑組增加使用了更多降糖藥物，利拉魯肽組HbA_1c降幅仍更為顯著（-1.16% vs. -0.77%，估計組間差異為-0.40%，95%CI：-0.45%~-0.34%）。而且，利拉魯肽組低血糖發(fā)生率更低。利拉魯肽組患者發(fā)生血糖惡化復(fù)合終點及其各單獨組分的風險均更低：在5年治療期間分別有69%利拉魯肽組和85%安慰劑組患者發(fā)生血糖惡化（表1）。

表1. 校正全因死亡這項競爭風險后，利拉魯肽組與安慰劑組5年期間估計的血糖惡化風險比較

　　加拿大有350萬糖尿病患者，占總?cè)丝诘?.2%。糖尿病患病率的不斷增長主要歸因于人口老齡化。每年糖尿病的直接醫(yī)療成本高達30~40億美元，其中很大一部分用于治療大血管和微血管并發(fā)癥。LEADER研究證實，在標準治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽最高1.8 mg/d治療3.5~5年，可使心血管高危T2DM患者主要心血管不良事件風險降低13%。美國斯坦福大學醫(yī)學院Hornberger J等采用狀態(tài)轉(zhuǎn)移分析法，從加拿大公共衛(wèi)生支付方的角度評估了在標準治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽治療25年的臨床和經(jīng)濟學結(jié)局^[2]。

　　該研究對患者人口學、疾病特征、治療方式和終點進行多變量因果關(guān)系分析。并發(fā)癥的終點事件發(fā)生率方程源自LEADER研究結(jié)果。價格和生活質(zhì)量向量引自已發(fā)表的文獻。在模擬模型中健康獲益和應(yīng)計成本年折現(xiàn)率為5%。采用單變量和多變量靈敏度分析來評估結(jié)局的魯棒性。

　　結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽與更長的總生存期和生活質(zhì)量校正后生存期相關(guān)，分別延長了0.75年和0.46年。利拉魯肽組患者所有大血管事件和腎病累積發(fā)生率更低。利拉魯肽的治療費用因較少的并發(fā)癥治療成本而部分抵消。每個質(zhì)量調(diào)整生命年的增量成本效果比為12 808美元。靈敏度分析證實，在大量輸入值的廣泛范圍內(nèi)結(jié)果具有較好的魯棒性，包括并發(fā)癥的風險比。

　　心血管結(jié)局研究中關(guān)于T2DM患者長期生活質(zhì)量的數(shù)據(jù)較少。LEADER研究是一項長期、多國多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的心血管結(jié)局研究，評估了標準治療聯(lián)合利拉魯肽與安慰劑相比治療5年對心血管高危T2DM患者心血管安全性的影響。德國Michael Nauck教授等以壁報形式報告了LEADER研究中評估的健康相關(guān)生活質(zhì)量隨時間的變化^[3]。研究采用歐洲五維生命質(zhì)量量表（EQ-5D）來評估T2DM患者健康狀況的變化，量表包括五個維度：行動、自我照顧、日?；顒?、痛苦/不舒服、焦慮/抑郁。同時采用垂直視覺模擬量表（VAS）評定患者當時的健康狀態(tài)。在包含3014例受試者的亞組中進行EQ-5D量表測量，亞組患者來自加拿大、丹麥、愛爾蘭、意大利、荷蘭、德國、西班牙、瑞典、英國和美國。

　　結(jié)果顯示，基線時兩組平均EQ-5D評分均為0.8；平均VAS 評分為74.5（利拉魯肽組74.7，安慰劑組74.2）。治療3年后，利拉魯肽組EQ-5D評分下降幅度顯著小于安慰劑組[-0.058 vs. -0.082，估計治療差異（ETD）0.023，95%CI: 0.004~0.043，P=0.020]；EQ-5D VAS評分也取得了一致結(jié)果（-3.51 vs. -5.45， ETD 1.94，95%CI: 0.32~3.57，P=0.019）。從EQ-5D五個維度來看，利拉魯肽的優(yōu)勢主要源自行動（P=0.036）和自我照顧（P=0.041）這兩個維度。

　　利拉魯肽是一種GLP-1類似物，可產(chǎn)生多重降糖外效應(yīng)，包括減重、降壓、調(diào)脂和抗炎等。但關(guān)于其對伴代謝綜合征的糖尿病患者亞臨床動脈粥樣硬化影響的臨床研究很少，僅幾項預(yù)試驗顯示利拉魯肽可減少頸動脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT），而cIMT是公認的亞臨床動脈粥樣硬化的標志物。阿曼蘇丹國研究者Manoharan D等報告了一項新研究，旨在評估利拉魯肽對肥胖T2DM患者頸總動脈cIMT的影響以及利拉魯肽對生化和人體測量指標的影響^[4]。

　　這是一項為期9個月的前瞻性研究，共納入200例合并肥胖的未控制T2DM患者，患者無冠狀動脈疾病史，在原有方案基礎(chǔ)上接受或不接受利拉魯肽治療（每組各100例）。利拉魯肽起始劑量為0.6 mg/d，3周內(nèi)劑量滴定至1.8 mg/d。在基線、3個月、9個月時行實時B超檢查，以評估頸總動脈cIMT。采用生物電阻抗分析法（BIA）測量人體成分，記錄每例患者的人體測量及生化指標數(shù)據(jù)。

　　目前研究仍在進行中，利拉魯肽組45例患者已完成研究，而非利拉魯肽組完成研究的患者數(shù)量很少?？紤]到研究耗資較大，為評估是否需要對研究方案進行修正，故先對已完成研究的利拉魯肽組患者數(shù)據(jù)進行中期分析。

　　結(jié)果顯示，利拉魯肽組29例女性和16例男性已完成研究，平均年齡為42.8歲。與基線相比，治療3個月、9個月時，HbA_1c分別下降1.6%和1.3%，體重分別下降6.4 kg（P<0.05）和6 kg，腰圍分別縮減7.3="">P<0.05）和8.4 cm。bia結(jié)果顯示，治療3個月和9個月時脂肪質(zhì)量分別下降5.1="">P<0.05）和5.7 kg。治療3個月時cimt減少1="">P<0.05），9個月時減少0.7>

　　T2DM患者發(fā)生糖尿病足潰瘍（DFU）的風險增加與多種因素有關(guān)，包括周圍神經(jīng)病變和周圍動脈疾病。目前關(guān)于GLP-1RA對DFU及其結(jié)局影響的發(fā)表文章很少。為此，英國研究者Dhatariya K等對LEADER研究中利拉魯肽與安慰劑相比對DFU的影響進行了調(diào)查^[5]。

　　LEADER研究系統(tǒng)收集了糖尿病足潰瘍的信息，基于此，可通過病例回顧對DFU并發(fā)癥進行post-hoc分析評估?；€時，4.5%利拉魯肽組和4.2%安慰劑組患者報告有DFU病史；篩查時，1.5%利拉魯肽組和1.3%安慰劑組患者存在DFU。在LEADER研究期間報告至少1次DFU事件的患者比例在兩組之間相似（3.9% vs. 4.2%，HR=0.91，95%CI：0.75~1.12，P=0.38）。在LEADER研究期間報告的DFU并發(fā)癥類型包括感染[利拉魯肽組60.8%（107/176） vs. 安慰劑組68.6%（131/191），P=0.12]、累及深層結(jié)構(gòu)[36.4%（64/176）vs. 41.9%（80/191），P=0.28]、外周血管重建[11.4%（20/176） vs. 12.0%（23/191）， P=0.84]。然而，利拉魯肽組患者截肢發(fā)生率更低[25.0%（44/176）vs. 35.1%（67/191）， P=0.04]，需要足部、小腿或下肢截肢的DFU患者比例在利拉魯肽組也顯著少于安慰劑組[7.4%(13/176) vs. 15.7%(30/191)，P=0.01]。