長(zhǎng)久以來針對(duì)晚期NSCLC的治療，含鉑雙藥一直被視作標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但2002年發(fā)表在New England Journal上的ECOG1594讓我們看到了以鉑類為主的三代聯(lián)合化療方案的瓶頸期，傳統(tǒng)聯(lián)合化療的中位無進(jìn)展生存期在4-6個(gè)月，中位生存期在10-12個(gè)月。

而EGFR-TKIs的誕生以及IPASS里程碑式的研究不僅給晚期NSCLC患者帶來了治療新曙光，更奠定了EGFR-TKIs在EGFR-mutant患者治療中不可撼動(dòng)的地位，其中作為NSCLC一線治療的一代EGFR-TKIs，吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）無疑是最引人矚目的，盡管在IPASS前時(shí)代，Gefitinib慘遭了ISEL的滑鐵盧，一度被終止上市計(jì)劃，但歷經(jīng)IPASS一役，圍繞EGFR-TKIs大大小小的臨床試驗(yàn)便一發(fā)不可收拾，從WJOG到EURTAC研究，EGFR-TKIs已經(jīng)被驗(yàn)證在不同人種中EGFR突變?nèi)巳壕艿玫斤@著獲益。

隨著二代EGFR-TKIs的強(qiáng)勢(shì)加入，LUX-Lung 3，LUX Lung 6分別給出了4.2個(gè)月和5.4個(gè)月的PFS延長(zhǎng)，為晚期攜帶EGFR突變的NSCLC患者帶來了更多的選擇，然而圍繞一代和二代之間是否存在療效差異呢？LUX Lung7的研究結(jié)果并沒有讓我們看到兩者顯著的療效差異，但阿法替尼似乎在長(zhǎng)期生存上略勝一籌，另外值得注意的是在LUX-Lung 3以及LUX-Lung 6的亞組分析中，作為EGFR中占據(jù)了90%的常見突變類型19Del以及L858R同樣存在著顯著預(yù)后差異，這與既往的相關(guān)就研究結(jié)論類似，但具體機(jī)制目前仍有待進(jìn)一步探索。

既然有一代與二代的療效比較，自然也少不了一代之間的頭對(duì)頭比較，面對(duì)如今琳瑯滿目的靶向藥物，如何選擇能為患者帶來更好臨床獲益的藥物，不僅是臨床醫(yī)務(wù)者也是患者最為關(guān)心的，2009年啟動(dòng)的CTONG0901正是基于這一問題而開展的頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

本研究為頭對(duì)頭比較厄洛替尼和吉非替尼的隨機(jī)對(duì)照研究。入組患者為≥18歲、組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的、局部晚期或轉(zhuǎn)移（IIIB-IV期）的、伴有EGFR19或21外顯子突變的NSCLC患者。檢測(cè)方法為DNA直接測(cè)序。主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)包括OS、有效率（RR）和安全性。探索性終點(diǎn)為TKIs在19和21外顯子突變亞組間、及1線和2線間的療效比較。

本研究共入組了256例患者，其中148例為19外顯子突變，108例為21外顯子突變。厄洛替尼和吉非替尼組各128例患者，基線特征兩組相似。厄洛替尼組的中位PFS為13.0月，吉非替尼組為10.4 月，風(fēng)險(xiǎn)比[HR]（95%可信區(qū)間[CI]）=0.81 (0.62~1.05), p=0.108。厄洛替尼組的中位OS為22.9月，吉非替尼組為20.1 月，HR（95% CI）=0.84 (0.63~1.13), p=0.250。有效率為56.3% vs. 52.3% (p=0.530)。在皮疹、腹瀉等常見的不良反應(yīng)方面，兩個(gè)治療組間無差異。

亞組分析顯示，在二線及以上治療組的PFS（P=0.015）和OS（P=0.089）厄洛替尼優(yōu)于吉非替尼。中位PFS為11.4 vs. 7.9月 (HR=0.58 [0.37~0.90], p=0.015)。同時(shí)，與ITT人群的趨勢(shì)相同，EGFR 19外顯子和21外顯子亞組，厄洛替尼較吉非替尼治療的PFS和OS均有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。EGFR 19： PFS的 HR（95% CI）=0.79 (0.56~1.13)，p=0.192；OS的 HR（95% CI）=0.83 (0.56~1.22)，p=0.345。EGFR 21： PFS的 HR（95% CI）=0.84 (0.55~1.26)，p=0.388；OS 的HR（95% CI）=0.86 (0.55~1.34)，p=0.497。

探索性分析顯示，無論接受厄洛替尼或吉非替尼治療，EGFR 19外顯子和21外顯子突變患者盡管在PFS無顯著差異，中位 11.4 vs. 11.2月，HR（95% CI）=0.82 (0.63~1.08), p=0.160；但是在OS，EGFR 19外顯子突變患者優(yōu)于21外顯子突變患者，中位 22.9 vs. 17.8月, HR（95% CI）=0.71 （0.53~0.95）, p=0.022。

結(jié)論

在EGFR 19或21外顯子突變的晚期NSCLC中，厄洛替尼治療的有效率和生存期未顯著優(yōu)于吉非替尼，毒性相似。然而，無論接受厄洛替尼或吉非替尼治療，EGFR 19外顯子突變患者的RR和OS顯著優(yōu)于21外顯子突變患者。