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反復(fù)復(fù)發(fā)的肺癌

1995年，美國(guó)45歲的S女士，因?yàn)殚L(zhǎng)期咳嗽不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，（吸煙史＜1包-年）去醫(yī)院檢查，醫(yī)生在她的左肺下葉發(fā)現(xiàn)孤立的腫瘤浸潤(rùn)，氣管鏡活檢結(jié)果提示為非粘液型細(xì)支氣管肺泡癌。

在美國(guó)醫(yī)生的安排下，S女士接受了左肺下葉切除術(shù)，治療后最終病理分期為T(mén)3N0，屬于IIB期。

手術(shù)后，S女士沒(méi)有進(jìn)行其它任何治療，安全度過(guò)4年，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何異常，眼看就要實(shí)現(xiàn)臨床治愈了。然而，不幸的是，從1999年開(kāi)始，咳嗽再次來(lái)襲，S女士很快去醫(yī)院做了個(gè)檢查，檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺部雙側(cè)出現(xiàn)廣泛的浸潤(rùn)灶?；顧z確認(rèn)患者細(xì)支氣管肺泡癌復(fù)發(fā)。

當(dāng)時(shí)，對(duì)于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的肺癌，并沒(méi)有好的治療手段，醫(yī)生為她安排的是紫杉醇＋卡培他濱化療。出乎意料的是，經(jīng)過(guò)化療，S女士的病灶得到了有效控制。

2

嘗試全球首個(gè)肺癌靶向藥

癌癥有效控制了6年

2003年，S女士的病情開(kāi)始惡化。

幸運(yùn)的是，同一年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了全球首個(gè)肺癌口服靶向藥物吉非替尼的上市，可用于治療先前化療失敗的患者。

S女士果斷改變治療方式，開(kāi)始使用吉非替尼進(jìn)行治療。通過(guò)吉非替尼治療，S女士的腫瘤開(kāi)始縮小，而且各種疾病癥狀發(fā)生顯著改善。藥物對(duì)腫瘤產(chǎn)生了持久的療效，肺癌得到了持續(xù)的控制，就這樣她又挺過(guò)了6年......

▲吉非替尼治療效果顯著

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出現(xiàn)耐藥，更換為厄洛替尼

2009年，S女士對(duì)吉非替尼耐藥了，癌癥復(fù)發(fā)，醫(yī)生再次給她安排了培美曲塞化療，但是化療已經(jīng)對(duì)S女士不起作用了，無(wú)奈之下，醫(yī)生給她試了同樣的一代EGFR靶向藥厄洛替尼，沒(méi)想到，腫瘤再次得到控制。

又帶瘤生存了3年，直到2012年，S女士出現(xiàn)了輕微的疾病進(jìn)展。此時(shí)，S女士的醫(yī)生也換了，新的主治醫(yī)生通過(guò)PCR檢測(cè)了EGFR常見(jiàn)激活突變，如L868R、L861Q、19號(hào)外顯子缺失、G719X、T790M、S768I、20號(hào)外顯子插入等突變。然而，奇怪的事情是，并沒(méi)有在患者的腫瘤組織中檢測(cè)到以上這些突變。這讓醫(yī)生感到非常困惑。

這位醫(yī)生建議S女士繼續(xù)使用厄洛替尼維持治療，兩年后，S女士出現(xiàn)了第4次復(fù)發(fā)，癥狀加重。S女士計(jì)劃參加EGFR-TKI耐藥臨床試驗(yàn)。

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找到突變基因

這一次，醫(yī)生再一次對(duì)她進(jìn)行了活檢，而且這次是通過(guò)二代測(cè)序平臺(tái)UW-OncoPlex對(duì)患者的樣本進(jìn)行評(píng)估。

雖然這次檢測(cè)再次確認(rèn)EGFR常見(jiàn)激活突變以及其它已知的驅(qū)動(dòng)因素，包括BRAF突變，以及ALK、ROS1、RET重排等確實(shí)都不存在。但是二代測(cè)序平臺(tái)的益處是：可以更全面監(jiān)測(cè)S女士的腫瘤基因變化。

醫(yī)生首先發(fā)現(xiàn)了S女士體內(nèi)存在低水平的EGFR T790M耐藥突變，并且，在S女士的樣本中還發(fā)現(xiàn)了EGFR有一個(gè)18-25外顯子重復(fù)變異，即串聯(lián)激酶結(jié)構(gòu)域重復(fù)（TKD-EGFR）突變，正常人只有一個(gè)18-25外顯子。

根據(jù)目前文獻(xiàn)，這是首例肺癌中出現(xiàn)EGFR激酶結(jié)構(gòu)域串聯(lián)重復(fù)突變的報(bào)告。TKD-EGFR突變?cè)诙嘈涡阅z質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型中有所出現(xiàn)，并且能夠引起EGFR組成型激活。此外，多項(xiàng)研究證實(shí)TKD-EGFR突變能夠促進(jìn)體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。

最終，醫(yī)生確認(rèn)TKD-EGFR就是S女士體內(nèi)關(guān)鍵的突變，她的肺癌對(duì)EGFR抑制劑吉非替尼和厄洛替尼敏感的原因也在于此。

找到問(wèn)題根源，接下來(lái)的治療也就清晰了。

S女士既然出現(xiàn)了EGFR T790M突變，意味著可以入組T790M TKI臨床試驗(yàn)。

后來(lái)，她的案例被專(zhuān)家刊登在著名期刊《Journal of Thoracic Oncology》上。直到發(fā)稿時(shí)，S女士還在維持厄洛替尼治療，正在接受T790M TKI治療的臨床試驗(yàn)評(píng)估，此時(shí)，她已經(jīng)與肺癌斗爭(zhēng)了20年！

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寫(xiě)在最后

S女士的基因突變類(lèi)型并不是個(gè)例，經(jīng)過(guò)科學(xué)研究表明，3%-10%的EGFR野生型患者（無(wú)已知激活突變）同樣能在EGFR-TKI靶向藥的治療下產(chǎn)生積極的效果。

對(duì)于這一部分患者而言，由于找不到常見(jiàn)激活突變，在臨床上通常不會(huì)被給予EGFR-TKI靶向藥治療，因此很可能會(huì)錯(cuò)失有效治療機(jī)會(huì)。

這個(gè)案例正提醒了廣大癌癥患友，任何時(shí)候都不要輕言放棄。時(shí)代在進(jìn)步，科技在發(fā)展，癌癥的生存率也在逐年提升。如今，美國(guó)的肺癌五年生存率已經(jīng)達(dá)到了21.2%，日本高達(dá)32.9%，正在開(kāi)展的臨床試驗(yàn)也非常多，即便是晚期，經(jīng)過(guò)合理、科學(xué)的治療，也能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。

而且，厚樸方舟也一直在拓展更多海外優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源，幫助更多的患者獲得更多的生存希望！

參考來(lái)源：

[1].Garassino M C, Martelli O, Broggini M, et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial[J]. Lancet Oncology, 2013, 14(10): 981-988.  DOI：10.1016/S1470-2045(13)70310-3

[2].Kawaguchi T, Ando M, Asami K, et al. Randomized Phase III Trial of Erlotinib Versus Docetaxel As Second- or Third-Line Therapy in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer Trial (DELTA)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32(18): 1902-1908.  DOI：10.1200/JCO.2013.52.4694

[3].Bell D W, Lynch T J, Haserlat S M, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Mutations and Gene Amplification in Non–Small-Cell Lung Cancer: Molecular Analysis of the IDEAL/INTACT Gefitinib Trials[J]. Journal of Clinical Oncology, 2005, 23(31): 8081-8092.  DOI：10.1200/JCO.2005.02.7078

[4].https://www./sites/theapothecary/2015/11/06/attacking-the-21st-century-cures-act

[5].Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21(12): 2237-2246.  DOI：10.1200/JCO.2003.10.038