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募海棠 功能：搭建臨床科研與大眾的信息共享平臺(tái)，將最前沿的臨床新藥物和新療法的信息傳達(dá)給大眾, 希望能幫助有需要的人群帶去有益的治療方案， 改善疾病健康狀況，提高生活質(zhì)量。 147篇原創(chuàng)內(nèi)容 公眾號(hào) 非小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的85%，是全世界非常重要的死因之一。EGFR突變是非小細(xì)胞肺癌治療的重要靶點(diǎn)，且在亞洲NSCLC人群中最常見，中國(guó)患者突變率達(dá)35-40%，常見突變發(fā)生于18、19、20和31號(hào)外顯子上。其中19號(hào)外顯子缺失突變占45%，21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變占40-45%，成為常見突變，除19與21外顯子外，其他突變發(fā)生頻率較低，被稱為罕見突變。 隨著靶向藥物治療時(shí)代的到來(lái)，對(duì)于EGFR突變晚期NSCLC患者而言，2021 版的 CSCO-NSCLC 指南藥物推薦，除了上市較晚的阿美替尼，其他的藥物均為 I 級(jí)推薦（1A 類證據(jù)），但如何選擇最佳的治療模式——“1+3”、“2+3”或“3+X”“排兵布陣”以達(dá)到最佳的生存獲益呢？今天我們就來(lái)探討一下吧。 靶向藥物是如何從后線走入前線并把化療PK掉的呢？這就有賴于我們?cè)谌蜃隽祟H多的臨床試驗(yàn)。正是基于這些臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，并遵循循證醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)，使得基因突變陽(yáng)性的患者可以在一線治療的時(shí)候選擇靶向藥物，而不是較之前選擇單一的放化療。  基因靶點(diǎn)決定EGFR靶向藥的分代  一代靶向藥（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?/strong>） 酪氨酸激酶可逆的抑制劑，僅對(duì)EGFR典型的敏感性突變也就是19外顯子缺失突變和21 L858R 有效的靶向藥。 二代靶向藥（阿法替尼、達(dá)可替尼） 酪氨酸激酶不可逆的抑制劑，對(duì)EGFR典型的敏感型突變，“中度敏感”突變（G719X/S768I/861Q）以及一些罕見突變有效的靶向藥。 三代靶向藥（奧希替尼、阿美替尼） 在一代藥19外顯子缺失突變和21 L858R的靶點(diǎn)基礎(chǔ)之上，增加了針對(duì)T790M錯(cuò)義突變的靶向藥。 從藥物療效來(lái)看，二代TKI療效優(yōu)于一代TKI，三代TKI療效優(yōu)于一代TKI。系列Meta分析對(duì)一代藥物吉非替尼、厄洛替尼與埃克替尼進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)這三種藥物的療效并無(wú)顯著差異，但是在藥物不良反應(yīng)上可能存在些許差異。其中，厄洛替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率可能相對(duì)較低。 一代靶向藥中如何選擇？ 基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)EGFR存在19外顯子缺失/21外顯子L858R，經(jīng)濟(jì)允許可以考慮使用三代奧希替尼，家庭困難也可選擇一代EGFR TKI，那么一代EGFR TKI 中又如何選擇呢？ 一項(xiàng)入組1122個(gè)患者研究表明，厄洛替尼生存獲益優(yōu)于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位OS分別為：65.8%和58.9%、10.7個(gè)月和9.6個(gè)月。 一篇分析了四種EGFR TKI （易瑞沙/特羅凱/凱美鈉/阿法替尼）的研究， 表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些；缺點(diǎn)是皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)也大一些。 ?？颂婺崤c厄洛替尼療效類似，但前者每天三次口服，血藥濃度波動(dòng)大。厄洛替尼每天一次，在半衰期、治療濃度、生物利用度上都是最好的，相比之下推薦厄洛替尼。 二代靶向藥的優(yōu)勢(shì)有哪些？ 二代EGFR-TKI如阿法替尼，作用機(jī)制與一代EGFR-TKI不同，屬于不可逆的EGFR抑制劑。對(duì)于EGFR非經(jīng)典突變患者，第一代、第三代EGFR-TKI的療效并不理想，而阿法替尼可以顯著改善此類患者的生存獲益，并有以下四種特點(diǎn)： 1.阿法替尼作用通路覆蓋面廣，可覆蓋全部4個(gè)ErbB基因家族受體，對(duì)EGFR常見突變和非常見突變都非常有效； 2.目前，LUX-lung3、LUX-lung6和LUX-lung7等研究均顯示，阿法替尼治療的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)非常穩(wěn)健，這是在一代EGFR-TKI藥物中沒(méi)有的表現(xiàn)； 3.循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，阿法替尼在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中有一個(gè)劑量空間，可以根據(jù)臨床具體情況進(jìn)行劑量調(diào)整，且不影響療效； 4.阿法替尼作為首個(gè)延長(zhǎng)19外顯子缺失突變NSCLC患者總生存期（OS）的TKI已得到全球公認(rèn)，與化療相比，其總生存期（OS）獲益超過(guò)一年，這是一代TKI藥物所不具備的。這意味著EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者一線接受阿法替尼治療獲益更大?？偠灾?，與一代TKI藥物相比，二代EGFR-TKI為患者帶來(lái)更長(zhǎng)生存獲益。 三代靶向藥真的是未來(lái)最好的選擇嗎？ 奧希替尼獲得NCCN指南EGFR靶向藥物優(yōu)先推薦 經(jīng)奧希替尼治療的患者，中位緩解持續(xù)時(shí)間為17.2個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)療法則為8.5個(gè)月，也就是說(shuō)中位緩解持續(xù)時(shí)間翻倍?？陀^緩解率分別為80%和76%。不僅如此，奧希替尼組患者的耐受性也表現(xiàn)良好，3級(jí)及以上不良反應(yīng)事件的發(fā)生率為34%，而對(duì)照組則為45%。 也就是說(shuō)，最先使用奧希替尼，或許可能延長(zhǎng)患者的生存期一年左右。而且，奧希替尼一線治療耐藥機(jī)制與二線治療相比可能也更為簡(jiǎn)單。通過(guò)常規(guī)的基因檢測(cè)手段，奧希替尼一線治療后耐藥的患者有望繼續(xù)接受其他治療。 當(dāng)然，根據(jù)現(xiàn)在國(guó)際研究數(shù)據(jù)，第三代TKI藥物的一線應(yīng)用可能是未來(lái)的選擇之一，但尚需要更多的總生存期（OS）數(shù)據(jù)。 FLAURA研究是比較奧希替尼與一代EGFR靶向藥（吉非替尼、厄洛替尼）一線（初始）治療EGFR突變患者的療效。據(jù)最新FLAURA研究結(jié)果顯示，使用奧希替尼一線治療延長(zhǎng)中位PFS超過(guò)了22個(gè)月，這對(duì)于一代藥物是很難想象的，基本上耐藥時(shí)間是一代藥物的一倍，同時(shí)研究主要終點(diǎn)顯示奧希替尼顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存至18.9個(gè)月，證實(shí)了奧希替尼一線治療的優(yōu)勢(shì)。 盡管一代TKI允許交叉換組接受奧希替尼治療，奧希替尼一線治療顯著延長(zhǎng)PFS2，預(yù)示持續(xù)生存獲益?？傮w來(lái)說(shuō)，奧希替尼一線治療顯著延長(zhǎng)總體生存期達(dá)38.6個(gè)月。除此之外，相比第一代EGFR-TKI，奧希替尼具有良好的CNS療效，同時(shí)使得腦轉(zhuǎn)移發(fā)生概率降低。 最后劃重點(diǎn)總結(jié)一下，綜合現(xiàn)有的指南推薦、醫(yī)保政策、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于 EGFR-TKI 推薦如下： 奧希替尼：19del/20T790M 突變/腦轉(zhuǎn)移 達(dá)可替尼：21L858R 突變 阿法替尼：罕見突變、未發(fā)現(xiàn)突變 厄洛替尼：21L858R突變/19del和21L858R家庭困難人群  免費(fèi)用藥 項(xiàng)目名稱：一項(xiàng)在既往EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的T790M突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的I期臨床研究 項(xiàng)目用藥：C-005片 適應(yīng)對(duì)象：EGFR T790M獲得性突變非小細(xì)胞肺癌  項(xiàng)目名稱：EGFR突變非小細(xì)胞肺癌奧希替尼耐藥的安全性評(píng)價(jià) 項(xiàng)目用藥：特泊替尼聯(lián)合奧希替尼 適應(yīng)對(duì)象：EGFR耐藥MET擴(kuò)增非小細(xì)胞肺癌 參考文獻(xiàn)： [1]James Chih-Hsin Yang,et al.Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials.[J].Lancet Oncology.2015,Vol.16(No.2)：141-151. [2]Park, K (Park, Keunchil),et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial.[J].Lancet Oncol.2016,Vol.17(No.5)：577-589. |
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