早晨被窗外小鳥悠揚(yáng)的歌聲喚醒，原來是滬上青年才俊@懶道人 先生正在深情地給謙總《我不擔(dān)心奧希替尼上市后的業(yè)績(jī)，我擔(dān)心的是……》的大作點(diǎn)贊。拜讀完謙總的新作，仿佛一道繽紛的彩焰閃耀在吾等的上空，照亮了我們的眼睛。奧希替尼被CFDA批準(zhǔn)火速上市，被行業(yè)驚呼為重磅巨獻(xiàn)。在謙總雄文的基礎(chǔ)上，俺從另一個(gè)角度來談?wù)劮切〖?xì)胞肺癌（NSCLC）TKI藥物市場(chǎng)未來之風(fēng)云變幻。

普遍認(rèn)為，奧希替尼是用于EGFR突變NSCLC患者疾病進(jìn)展后出現(xiàn)T790M突變的患者（這次說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)癥也是如此），AZ手握這個(gè)神器與易瑞沙聯(lián)手收割驅(qū)動(dòng)基因主導(dǎo)的NSCLC市場(chǎng)，拿謙總的話說，奧希替尼將走高端路線，重點(diǎn)拿下三甲前幾十家醫(yī)院，易瑞沙下沉基層。

其實(shí)AZ的雄心可能更加高昂，早在去年年底，我在西南，西北多家綜合性三級(jí)醫(yī)院的長(zhǎng)廊里就多次看到A家T790M突變及用藥路徑的POP, 且奧希替尼早已虎視眈眈EGFR突變的NSCLC一線治療。大家知道，EGFR突變NSCLC患者目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案是吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺崛值艿奶煜?。奧希替尼做了一個(gè)令人驚嘆的市場(chǎng)大局，它要統(tǒng)攬NSCLC  EGFR敏感突變的多線治療。

有研究說，在未經(jīng)治療的EGFR敏感突變NSCLC患者中，EGFR T790M突變率達(dá)40%，且治療后的腫瘤異質(zhì)性更明顯，后續(xù)治療更加棘手。因此，奧希替尼是否可以用于一線治療值得去積極探索。隨后開展的奧希替尼(80 mg/d或160 mg/d)一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的Ⅰ期擴(kuò)大隊(duì)列的研究中，隨訪16.6個(gè)月，DCR為98%，ORR為77%，中位PFS達(dá)19.3個(gè)月。尤其是5例初始攜帶T790M突變的患者，最佳療效均達(dá)到 PR，DCR達(dá)到12.2～20.7個(gè)月。在不良反應(yīng)方面，AE導(dǎo)致的減量事件在80 mg組和160 mg組分別為10%(3/30)和47%(14/30)。3度及以上不良反應(yīng)溫和，主要有腹瀉、口腔炎、甲溝炎和惡心。該研究表明，奧希替尼一線治療EGFR敏感突變和T790M突變NSCLC患者安全有效。

不光如此，奧希替尼又大膽啟動(dòng)了NCT02296125研究，該研究選擇初治局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的NSCLC(腺癌)，且存在二種常見的EGFR敏感突變（19號(hào)外顯子缺失，21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變）。以上患者經(jīng)評(píng)估適合使用吉非替尼或厄洛替尼作為一線治療。研究設(shè)計(jì)為奧希替尼與吉非替尼或厄洛替尼開展頭對(duì)頭研究，來評(píng)估以上治療方案的療效與安全性，據(jù)說，將在今年晚些時(shí)候發(fā)布研究數(shù)據(jù)。

NCT02296125如是陽性結(jié)果，將迎來NSCLC 上空巨大驚雷，TKI家族將面臨重新洗牌。而且更加讓人不可思議的是，對(duì)于T790M野生型的患者，奧希替尼也看到了比較意外的療效，如此說來，奧希替尼不就搖身變成了TKI里廣譜“抗生素”了？ 基于前期一線治療的結(jié)果，本人對(duì)NCT02296125研究充滿信心。

因此，奧希替尼在后續(xù)競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品沒有上市之前，就是TKI家族絕無僅有的大土豪。NSCLC一線治療階段EGFR敏感突變的患者（當(dāng)然以經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)三甲醫(yī)院為主）、一線治療后T790M突變的患者以T790M野生型的患者均被奧希替尼一并打包“回營”，都成了A家的菜。

由于一線治療耐藥后近60%的患者出現(xiàn)T790M敏感突變，所以剛剛被批準(zhǔn)的二線TKI將哭暈在廁所，致命的是，二代TKI耐藥時(shí)間非常短，副作用較大，臨床上或難以施展拳腳。除非這家MNC像國內(nèi)公司一樣，斗膽去做大面積超適應(yīng)癥推廣。

關(guān)于一代TKI三兄弟，?？颂婺峤^非像有文章說，“麻煩來了”。剛剛進(jìn)入全國醫(yī)保目錄，一代TKI還將出現(xiàn)相對(duì)比較樂觀的市場(chǎng)活躍期。且近階段奧希替尼還限用于一代TKI耐藥出現(xiàn)T790M耐藥的二線治療，即使NCT02296125試驗(yàn)是陽性結(jié)果，它被批準(zhǔn)用于一線治療還需要很長(zhǎng)一段時(shí)間。

埃克替尼主要的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是齊魯，二家今后拼的是地面銷售人員的滲透能力，重要的因素是客戶關(guān)系。從銷售邏輯來看，齊魯和AZ會(huì)影響?？颂婺岬氖袌?chǎng)份額。影響一代市場(chǎng)份額的還有印度的仿制品，它在國內(nèi)的大小醫(yī)院出鏡率也是非常高的。比較難以預(yù)測(cè)的，未來幾年，后面還有多家國產(chǎn)第一代TKI蜂擁上市，這種中位時(shí)間6個(gè)月就耐藥失效的初級(jí)靶向藥物，不知道有幾家會(huì)被拍暈在沙灘上。

奧希替尼的出現(xiàn)，跟在后面明顯收益的還有印度的仿制品和一些分子診斷公司。二年前我在地市級(jí)醫(yī)院拜訪專家，就看到不少病人在吃印度的AZD9291，預(yù)計(jì)未來它滲透市場(chǎng)也會(huì)更加瘋狂。

我不做A家產(chǎn)品Launching后的動(dòng)作預(yù)測(cè)，但我覺得銷售如同一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)，應(yīng)盡快啟動(dòng)與國家的醫(yī)保支付談判，第一時(shí)間擴(kuò)大市場(chǎng)覆蓋，深耕市場(chǎng)。因?yàn)?，CO1686和國產(chǎn)研發(fā)的AZD9291以及AZD9291耐藥后催生的第四代TKI已浩浩蕩蕩在路上。

TKIs市場(chǎng)之風(fēng)云變幻，一切皆有可能，讓我們拭目以待。