“耐藥”這件事就像是懸在所有患者頭頂?shù)囊槐_(dá)摩克利斯之劍，是一柄高懸頭頂?shù)奈ｋU利刃，不知何時會落下。如果一直不耐藥，那療效固然好，患者得到的緩解就可以長期地維持下去，甚至生活如常人；而一旦耐藥，病灶就會再次開始迅速地生長，癌癥卷土重來。

2022年IASLC世界肺癌大會（WCLC）于近日在奧地利首都維也納展覽會議中心盛大舉行。關(guān)于如何克服患者EGFR-TKI耐藥，此次WCLC大會也給出了最新進(jìn)展報道~小編特匯，希望對您能有所幫助。

既往研究發(fā)現(xiàn)，不同線數(shù)下使用奧希替尼，耐藥的機制雖然整體相似，但二線耐藥相對更復(fù)雜。

一線和二線都有相似的主要耐藥機制，即MET擴增和C797S。

一線奧希替尼耐藥后不會出現(xiàn)T790M的繼發(fā)突變。

二線奧希替尼耐藥的繼發(fā)基因改變，無論是EGFR原位的或其他基因的旁路激活，類型都更復(fù)雜一些，甚至多種同時存在。

二線奧希替尼耐藥后可能會出現(xiàn)向小細(xì)胞肺癌和肺鱗癌轉(zhuǎn)化的可能，發(fā)生率在4%左右。

酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 是表皮生長因子受體 ( EGFR ) 突變的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案) 基因，一線治療通常是第三代 EGFR TKI 奧希替尼。因此奧希替尼耐藥問題不可避免，EGFR C797X突變是主要機制之一。研究人員利用Guardant INFORM真實世界臨床基因組數(shù)據(jù)庫評估EGFR C797X和其他耐藥驅(qū)動因子在EGFR突變NSCLC中的真實世界檢出率和生物標(biāo)志物共存情況。

在71,430例NSCLC患者中，9,306例有EGFR外顯子19缺失或L858R，其中1337例和713例分別接受奧希替尼一線和二線治療。開始奧希替尼一線治療后5年，MET和CCNE1擴增與EGFR C797X突變的累積發(fā)生率為6.4%、7.9%、8.0%，38個月后EGFR C797X突變累積發(fā)生率超過MET和CCNE1擴增。開始奧希替尼二線治療后5年，MET和CCNE1擴增與EGFR C797X突變的累積發(fā)生率分別為7.2%、10.3%和17.5%，19個月后EGFR C797X突變累積發(fā)生率超過MET和CCNE1擴增。在對G360后一個月內(nèi)停用奧希替尼的患者（代表疾病進(jìn)展）進(jìn)行的亞組分析中，C797X的累積發(fā)生率較高。

Osimertinib治療開始后常見獲得性耐藥突變的累積發(fā)生率：（A）一線（n=1337）和（B） 二線（n=713）

研究表明：EGFR C797X是一線和二線奧希替尼治療后最常見的獲得性靶內(nèi)或脫靶耐藥突變，分別為8.0%和17.5%，超過了奧希替尼使用第一年后MET和CCNE1的早期脫靶擴增。研究結(jié)果表明，需繼續(xù)開發(fā)下一代EGFR-TKI以應(yīng)對EGFR突變NSCLC患者C797X驅(qū)動的耐藥性。

鉑類化療是目前Osimertinib（奧希替尼）治療后疾病進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，奧希替尼復(fù)發(fā)性疾病可能仍然對EGFR和/或MET抑制敏感，鉑類化療與Amivantamab和拉澤替尼靶向抑制EGFR/MET信號傳導(dǎo)作用相結(jié)合，會改善EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）復(fù)發(fā)性/難治性疾病，產(chǎn)生較高的總緩解率！

CHRYSALIS-2研究入組了EGFR TKI作為末線治療（最多三線既往治療）期間或治療后疾病進(jìn)展的EGFR突變NSCLC患者?；颊呓邮?400mg（體重≥80kg時為1750mg）靜脈給藥，前4次每周一次（21天為1個周期）給藥（首次給藥分次進(jìn)行），直至第2周期第1天，此后接受1750mg（體重≥80kg時為2100mg）靜脈給藥，每3周一次，聯(lián)合240mg口服拉澤替尼每日一次，和500mg/m2培美曲塞加卡鉑（AUC5），4個周期后停止卡鉑治療。

結(jié)果顯示：在隨訪3個月時，最佳緩解包括10例確認(rèn)部分緩解的患者、7例疾病穩(wěn)定的患者和3例疾病進(jìn)展的患者。最常見治療中出現(xiàn)的不良事件為輸液反應(yīng)（73.3%）、中性粒細(xì)胞減少癥（66.7%）、皮疹（46.7%）、血小板減少癥（40.0%）、疲乏和惡心（各33.3%）。在中止治療的5例受試者中，2例因化療相關(guān)嚴(yán)重不良事件，3例因疾病進(jìn)展。

在一線厄洛替尼或吉非替尼后進(jìn)展的腫瘤中，約有 10% 觀察到 HER2 擴增；在 osimertinib 耐藥之后，情況就不那么好了。此外，HER2突變是 NSCLC 中的致癌驅(qū)動因素。因此，HER2-擴增和/或-突變被靶向治療EGFR-TKI耐藥的EGFRm NSCLC。

該項單組、多中心、開放性Ib/II期研究，旨在探索奧希替尼、耐昔妥珠單抗和曲妥珠單抗（ONT）聯(lián)合用藥在經(jīng)組織學(xué)證實奧希替尼治療后進(jìn)展的攜帶激活和致敏EGFR突變的轉(zhuǎn)移性成人NSCLC患者的II期試驗推薦劑量（RP2D）、安全性、耐受性和初步療效。

根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)通過客觀緩解率（ORR）評估療效。分析包括接受至少一劑研究治療的所有患者。

結(jié)果顯示：在所有受試者中，在任何劑量下觀察到的最常見不良事件（不考慮因果關(guān)系和級別）包括痤瘡樣皮疹（73%）、頭痛（55%）、惡心（45%）、皮膚干燥（36%）、腹瀉（27%）、疲乏（27%）、口腔黏膜炎（27%）和嘔吐（27%）。3級治療相關(guān)毒性為痤瘡樣皮疹 (36%)、腹瀉 (9%) 和高血壓（9%）。未發(fā)生4級或5級不良事件或治療相關(guān)死亡。達(dá)到部分緩解或疾病穩(wěn)定的可評價受試者比例為62.5%（5/8）。1例EGFR p.L861Q突變受試者達(dá)到部分緩解（腫瘤縮小56%，持續(xù)5.5個月）。

目前，EGFR+最新的藥物就是三代“明星”靶向藥奧希替尼，雖然讓很多肺癌患者成功“續(xù)命”，但是也難逃“耐藥”的宿命。這時候，四代EGFR抑制劑就成了“眾望所歸”。

JIN-A02 是一種靶向 C7JIN-A02 97S 突變的新型、可口服、第四代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)，并在雙突變或三突變EGFR（ex19del / T790M或ex19del / T790M / C797S）的臨床前模型中表現(xiàn)出強效的抗腫瘤活性。

JIN-A02 在 PDC 模型中表現(xiàn)出顯著療效。在攜帶 EGFR ex19del / T790M / C797S 突變的 PDC YU-1097 細(xì)胞中，JIN-A02對 EGFR ex19del / T790M / C797S 的抑制作用強于奧希替尼，而在 EGFR WT A549 細(xì)胞中，EGFR WT活性在很大程度上保持不變，在 YU-1097 PDC 異種移植模型中，腫瘤顯著消退，而用奧希替尼（25 mg/kg，每日一次）處理的小鼠的腫瘤生長未受影響 (TGI = 51.7%)。在 10 mg/kg 和 50 mg/kg 劑量下觀察到抗腫瘤療效，且呈劑量依賴性。在所有給藥組中均未觀察到顯著毒性。

這些臨床前研究證明，JIN-A02是第四代 EGFR TKI 中具有高效和選擇性的潛在最佳藥物。JIN-A02 對 EGFR C797S 突變（包括單突變和雙突變）表現(xiàn)出強大的活性。它對 L718Q 也有效，目前尚無替代治療。JIN-A02 有望為既往 EGFR TKI 治療后進(jìn)展的患者提供治療機會，未來計劃進(jìn)行首次人體試驗，檢測臨床療效和安全性。

在一項開放標(biāo)簽1/2期試驗 (NCT04820023) 中，研究人員正在研究 BBT-176 在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑治療后進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性 IIIB/IV 期 NSCLC 患者中的療效、耐受性和安全性。根據(jù)此前公布的初步報告，使用160毫克劑量的BBT-176進(jìn)行治療，一名患者達(dá)到了臨床緩解，腫瘤縮小了51%；在310劑量下，一名患者腫瘤縮小了30%。當(dāng)前的安全性試驗結(jié)果提示，BBT-176治療的不良事件均在1~3級，安全性良好。

在本次大會中：此項實驗有了最新進(jìn)展，截至2022年03月10日，共有18例患者接受了 BBT-176 治療。在5例患者的血液中檢測到三重突變 EGFR 基因（外顯子 19 del / T790M / C797S 或L858R / T790M / C797S）。2例攜帶外顯子 19缺失 / T790M / C797S 三重突變的患者顯示靶病灶和非靶病變中均表現(xiàn)出放射學(xué)改善。

以上結(jié)果表明BBT-176連續(xù)每日給藥的耐受性良好，毒性可管理。通過對患者進(jìn)行分子選擇和液體活檢的動態(tài)監(jiān)測，BBT-176的有效性可能進(jìn)一步增強。

EGFR四代藥帶給無數(shù)患者新的曙光，但是目前為止，F(xiàn)DA 尚未批準(zhǔn)任何一款新的靶向藥針對奧西替尼耐藥患者，從臨床研究到藥物的正式獲批還需要漫長的等待。那么已經(jīng)奧希替尼耐藥的患者首先可根據(jù)疾病進(jìn)展的狀態(tài)，進(jìn)行針對性的處理。

研究顯示，奧希替尼初次耐藥患者大多數(shù)為孤立性進(jìn)展，這些患者繼續(xù)服用9291，配合上局部治療，還能獲益。因此，對于無癥狀、影像學(xué)進(jìn)展緩慢的耐藥患者，可以先不著急換藥。NCCN指南推薦以下三種情況患者可以考慮根治性局部治療（如立體定向放療或手術(shù)），同時繼續(xù)使用奧希替尼：①無癥狀進(jìn)展；

②有癥狀的腦轉(zhuǎn)移（配合腦轉(zhuǎn)移處理，如全腦放療、培美曲賽、替莫唑胺、鞘內(nèi)注射等）；③有癥狀的全身性（顱外）孤立性病灶（轉(zhuǎn)移灶＜3-5個）。

如果奧希替尼使用后，機體出現(xiàn)快速進(jìn)展的情況，請迅速進(jìn)行基因檢測，根據(jù)突變情況進(jìn)行針對性的靶向治療。

1. C797S單發(fā)突變，使用一代EGFR靶向藥物一線使用奧希替尼，耐藥后一般不會出現(xiàn)T790M的突變，但會發(fā)現(xiàn)C797S的單發(fā)突變，因為奧希替尼盡早使用是能夠抑制T790M突變產(chǎn)生的，也會避開T790M與其他突變的共存。這一位點的突變對一代吉非替尼或厄洛替尼都比較敏感，臨床處理相對容易。

2.C797S與T790M的順式突變，目前仍在研

3.C797S與T790M的反式突變，1代+3代EGFR靶向藥物

4. 繼發(fā)MET擴增，EGFR抑制劑+MET抑制劑

5. 其他靶點的繼發(fā)性突變

6. 繼發(fā)EGFR點突變：可用回1/2代EGFR靶向藥

1. 先轉(zhuǎn)歸化療，靈活用藥，可穿插或嘗試再挑戰(zhàn)奧希替尼

2. 安羅替尼

3. 免疫治療不做常規(guī)推薦，可聯(lián)合化療或篩選適用人群

4. 阿法替尼+西妥昔單抗

NCCN指南推薦，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗可以作為EGFR耐藥的處理方案。

5. 奧希替尼加量：

一般從80mg/天→160mg/天適用于無可針對新靶點，通過增加體內(nèi)藥物濃度殺傷腫瘤，特別是腦軟膜轉(zhuǎn)移的患者。BLOOM試驗納入了21例EGFR19/21突變的軟腦膜轉(zhuǎn)移患者（既往中位治療線數(shù)=3，都用過EGFR靶藥），使用奧希替尼160mg/天治療。其中T790M突變共8例。結(jié)果顯示，經(jīng)確認(rèn)的軟腦膜ORR為33.33%，DCR達(dá)到76.19%。這里舉一個案例。下圖A及B為奧希替尼增量（80mg→160mg）前后腦軟膜的病灶變化，加大劑量后病灶療效達(dá)到部分緩解PR。

6.“脈沖式”特羅凱：

短時間內(nèi)大劑量給藥，臨床無統(tǒng)一的給藥劑量方案。NCCN指南推薦“脈沖式”特羅凱治療EGFR腦軟膜轉(zhuǎn)移患者。

1.U3-1402（HER3靶向藥）

一項I期臨床研究，評估晚期EGFR突變NSCLC患者在EGFR-TKIs奧希替尼治療和鉑類化療失敗后使用HER3抑制劑U3-1402（patritumab-deruxtecan，5.6 mg/kg）治療的安全性和有效性。中位治療時間為3.5個月，中位隨訪時間為5個月,55%的患者仍然在繼續(xù)治療，療效圖瀑布圖如下所示：一例患者達(dá)到CR，13例患者確認(rèn)為PR，3例PR患者待確認(rèn)。

在奧希替尼耐藥后，民間還有多個靶向藥之間的切換使用方法，通過對不同耐藥機制細(xì)胞群的輪替殺傷，達(dá)到壓制腫瘤進(jìn)展的作用。然而，這種方案未得到臨床試驗的數(shù)據(jù)支持，故不做推薦。

病理類型轉(zhuǎn)化是奧希替尼耐藥的原因之一。而對于此類人群，治療方案上需聯(lián)合EP這樣的小細(xì)胞肺癌化療方案，患者群中碰到過多次這樣的患者，對癥用藥后效果不錯。