西妥昔單抗與其他藥物聯(lián)合對多種類型的結(jié)腸癌患者有療效！

ywqnqysy 2017-04-13

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編譯:Ryy來源：腫瘤資訊

PETACC-8研究的初步數(shù)據(jù)分析顯示，與單純FOLFOX相比FOLFOX＋西妥昔單抗輔助治療對于手術(shù)切除的III期結(jié)腸癌患者的預(yù)后沒有改善。隨著測序技術(shù)的進步以及對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的認可，通過基因分型篩選患者成為必要手段。研究者通過基因檢測進一步分析了對于全RAS及BRAF野生型患者聯(lián)合治療是否有益。西妥昔單抗與其他藥物聯(lián)合對多種類型的結(jié)腸癌患者有療效！

背景

FOLFOX4＋西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，具有較高的反應(yīng)率及疾病控制率，證明了這種新的聯(lián)合方案是可行的。西妥昔單抗與其他藥物聯(lián)合對多種類型的結(jié)腸癌患者有療效！

KRAS第2外顯子突變可以預(yù)測晚期結(jié)直腸癌患者對抗表皮生長因子（EGFR）治療的耐藥性，其他的活性突變還包括KRAS第3、4外顯子及NRAS第2、3、4外顯子。

BRAF V600E的突變提示不良預(yù)后，但對于抗EGFR藥物療效沒有預(yù)測作用。由于突變率較低很評價其作為生物標(biāo)志物的可能性。

前期研究顯示全BRAF V600E及KRAS第2外顯子突變對III期結(jié)腸癌患者的預(yù)后提示作用，全突變與復(fù)發(fā)時間（TTR）、總生存（OS）縮短及復(fù)發(fā)后生存具有相關(guān)性。但抗EGFR治療對于手術(shù)切除后III期結(jié)腸癌全野生型（WT）患者的療效尚不明確。本研究分析了PETACC8研究中全RAS及BRAF WT 患者TTR、無病生存時間（DFS）及OS。

方法

PETACC8研究的患者經(jīng)過手術(shù)完全切除并經(jīng)病理證實為III期結(jié)腸腺癌，接受6個月FOLFOX或FOLFOX＋西妥昔單抗輔助化療。提取腫瘤細胞DNA，采用RT-PCR檢測KRAS、NRAS第2、3、4外顯子及BRAF第11、15外顯子突變狀態(tài)。西妥昔單抗與其他藥物聯(lián)合對多種類型的結(jié)腸癌患者有療效！

結(jié)果

研究人群 PETACC8研究中共納入2559例患者，其中KRAS第2外顯子突變741例，BRAF V600E突變167例。其余的1651例中，1054例同意進行該項轉(zhuǎn)化研究，62例NGS檢測失敗，992例進行全面分析。1900例（含RAS突變）滿足分子分析標(biāo)準(zhǔn)（簽署知情同意、樣本量充足、測序成功）。

RAS及BRAF突變狀態(tài) 在進行分子分析的1900例患者中，全RAS及BRAF WT 719例（38%），RAS突變968例（51%），BRAF突變213例（11%）。

最常見KRAS突變?yōu)榈?外顯子突變（80.9%），其余為第4外顯子（8.3%）、第3外顯子（0.2%）；最常見的密碼子突變?yōu)?2密碼子突變（75.9%），另有13密碼子（18.4%）。NRAS第2、3（密碼子61）、4突變分別為30例、31例和2例。

213例存在BRAF突變，其中192例（90%）為V600E突變，另有8例（3.8%）突變影響到密碼子469。

8例患者KRAS及BRAF雙突變。2例腫瘤存在KRAS及NRAS雙突變。3例存在NRAS及BRAF雙突變（全部為BRAF非V600E 突變）。

RAS及BRAF突變狀態(tài)對臨床的影響對于RAS WT 及BRAF WT的群體，聯(lián)合西妥昔單抗治療組較單用FOLFOX治療組TTR、DFS及OS有較好的趨勢，但均未達到統(tǒng)計學(xué)差異［TTR(HR:0.77 (0.55-1.08); P=0.12)，DFS (HR:0.85 (0.63-1.14); P=0.27)，OS (HR:1.03 (0.70-1.50); P=0.89)］。多因素分析后結(jié)果一致，但均未達到統(tǒng)計學(xué)差異［TTR (HR=0.70 (95%CI: 0.48 - 1.03); P=0.07), DFS (HR=0.76 (95%CI: 0.54 - 1.06); P=0.11), and OS (HR=0.90 (95%CI: 0.59 - 1.36); P=0.60)］。

RAS突變的患者加用西妥昔單抗結(jié)果均有更差的趨勢［TTR (HR:1.14 (0.91-1.44); P=0.25)，DFS (HR:1.13 (0.91-1.40); P=0.27)，OS (HR:1.29 (0.99-1.69); P=0.061)］。多因素分析顯示這種趨勢減弱［TTR (HR=1.09 (95%CI: 0.84 - 1.41); P=0.51), DFS (HR=1.06 (95%CI: 0.83 - 1.35); P=0.64), OS (HR= 1.17 (95%CI: 0.87 - 1.57); P=0.30)］。

罕見突變（比如KRA第3、4外顯子突變；NRAS第2、3、4外顯子突變及BRAF非V600E突變）與西妥昔單抗的不利作用具有相關(guān)性［TTR (HR=1.6; P=0.09)，OS (HR= 1.61; P=0.13)］。

RAS及BRAF突變的預(yù)測價值對總體研究人群而言，與全RAS及BRAF WT相比，KRAS第2外顯子和BRAF V600E突變與不良預(yù)后具有相關(guān)性。罕見突變中只有NRAS和KRAS 61密碼子具有同樣的預(yù)測價值。罕見突變的病例數(shù)過少而不能進行多因素分析。

結(jié)論：

FOLFOX＋西妥昔單抗聯(lián)合治療對于可切除III期結(jié)腸癌全RAS及BRAF突變患者具有改善預(yù)后的趨勢，尚須進一步大型隨機對照試驗驗證。

小編點評：

KRAS和NRAS是RAS癌基因家族的重要成員，作為驅(qū)動基因，對于疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后具有重要影響。有臨床數(shù)據(jù)顯示RAS基因突變本身就與輔助治療效果欠佳具有相關(guān)性。隨著人們對于基因組學(xué)的深入研究及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，在晚期結(jié)直腸癌治療中，RAS突變患者對西妥昔單抗治療效果較差，因此不推薦RAS突變患者接受西妥昔單抗治療。BRAF V600E突變目前只作為患者預(yù)后不良的因素之一，對于藥物療效的預(yù)測價值有待進一步研究。

該研究亮點在于分析了FOLFOX＋西妥昔單抗治療在輔助治療中的可行性。從理論上來說，聯(lián)合西妥昔單抗治全RAS及BRAF WT患者應(yīng)該比單用FOLFOX化療效果要好，因為對于RAS WT患者西妥昔單抗具有較好的療效，而BRAF WT患者預(yù)后較好。該研究結(jié)果僅顯示出好的趨勢，但沒有達到統(tǒng)計學(xué)差異。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)了RAS非常見突變，NRAS和KRAS 61密碼子突變同樣可以作為負性預(yù)測因素的價值。

該研究的局限性在于少見突變病例數(shù)量較小，因此對于NRAS和KRAS 61密碼子的預(yù)測價值有待進一步驗證。對于聯(lián)合治療的結(jié)果僅顯示出好的趨勢并沒有達到統(tǒng)計學(xué)差異，因此需要進一步驗證。術(shù)后患者6個月輔助化療后的進一步治療會對OS產(chǎn)生影響，在下一步臨床試驗設(shè)計時應(yīng)該有所考慮。

參考文獻

Adjuvant FOLFOX +/- cetuximab in full RAS and BRAF wildtype stage III colon cancer patients. Annals of Oncology.Doi: 10.1093/annonc/mdw687

西妥昔單抗與其他藥物聯(lián)合對多種類型的結(jié)腸癌患者有療效！